慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是一类主要发生于中老年人群的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤。在靶向治疗问世之前，联合免疫化疗是CLL/SLL患者的标准治疗手段之一。其中，以利妥昔单抗为基础的方案，如苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR方案），被广泛应用于临床。然而，对于遗传学高风险、复发难治患者及年老体弱的患者而言，传统免疫化疗的疗效较为有限，且治疗相关感染的风险较高，亟需更安全、更有效的治疗方案[1]。随着布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的问世，CLL/SLL的治疗迎来了新纪元。
SEQUOIA研究是一项随机、开放标签的III期临床研究，旨在比较泽布替尼与BR方案在初治CLL/SLL患者中的疗效与安全性。近期，SEQUOIA研究的中位随访5年结果在Journal of Clinical Oncology（JCO）上正式发布[2]。为帮助大家进一步了解研究新进展，【肿瘤资讯】特别邀请南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院)淋巴瘤中心李建勇教授对该研究结果进行解读，详情如下。
BTK抑制剂通过阻断B细胞受体信号通路，从而抑制B淋巴细胞的增殖和存活。新一代BTK抑制剂泽布替尼在分子结构上进行了优化，具有更高的选择性和更低的脱靶效应，在提高疗效的同时显著减少了不良反应的发生，为CLL/SLL患者带来了新的治疗希望。SEQUOIA研究既往数据显示，与BR方案相比，接受泽布替尼治疗的CLL/SLL患者在无进展生存期（PFS）方面表现出显著的优势。本次长期随访数据的公布，为泽布替尼在临床实践中的广泛应用提供了更为坚实的循证依据。这一研究结果不仅强调了其在延长CLL/SLL患者生存期方面的显著作用，同时也为临床医生在制定个体化治疗策略时提供了有力支持。
专家简历
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）
研究方向：淋巴瘤基础研究及临床转化
中华医学会血液学分会常委、淋巴细胞疾病学组组长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届主任委员
国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会副主任委员
中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长
CSCO淋巴瘤专家委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长
江苏省医师协会血液科医师分会会长
江苏省医学会血液学分会第七届主任委员
江苏省老年医学学会血液学分会第一届主任委员
中国血液病专科联盟副理事长
中国医院协会血液学机构分会副主任委员
中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会副主任委员
泽布替尼强势领跑
长随访数据再证PFS持久获益
SEQUOIA研究共纳入479例初治CLL/SLL患者，随机分配至泽布替尼治疗组（n=241）或BR治疗组（n=238）。截至2024年4月30日，中位随访时间为61.2个月，泽布替尼组的中位PFS尚未达到，而BR组的中位PFS为44.1个月（HR=0.29），提示泽布替尼在延缓疾病进展方面具有显著优势。在预估60个月PFS率方面，泽布替尼组为75.8%，明显优于BR组的40.1%。进一步调整COVID-19对随访数据的影响后，泽布替尼组和BR组患者的54个月预估PFS率分别为83.2%和45.2%，60个月PFS率分别为78.7%和40.6%，再次证实了泽布替尼的持久疗效。
在缓解率方面，泽布替尼组和BR组研究者评估的完全缓解率（CR）/血液学恢复不完全的CR率（CR/CRi）分别为20.7%和23.5%，总缓解率（ORR）分别为97.5%和88.7%。尽管两组在CR/CRi率方面未表现出明显的差异，但泽布替尼组的ORR相对更高。
两组的中位总生存期（OS）均未达到（HR=0.89，P=0.3090）。在预估60个月OS率方面，泽布替尼组和BR组分别为85.8%和85.0%。调整COVID-19影响后，泽布替尼组和BR组患者的54个月预估OS率分别为91.3%和87.8%，60个月预估OS率分别为89.4%和86.8%。尽管两组的长期生存率相近，但泽布替尼组仍略有优势。
综上所述，SEQUOIA研究的5年随访数据进一步证实了泽布替尼在初治CLL/SLL患者中的长期疗效。泽布替尼显著延长了CLL/SLL患者的PFS，缓解率高且持久，同时在OS方面表现出良好的长期生存趋势，为初治CLL/SLL患者提供了更优的治疗选择。
无惧高危挑战
新一代BTK抑制剂泽布替尼强势突围
既往研究表明，免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因突变状态与CLL/SLL患者的预后息息相关，且IGHV未突变的CLL患者预后较差[3]。在SEQUOIA研究中，针对IGHV基因突变状态的亚组分析显示，泽布替尼在不同基因背景下均表现出显著的PFS优势。在IGHV基因突变患者中，与BR组相比，泽布替尼组的PFS显著延长（HR=0.40，P=0.0003），进一步证实了其在该人群中的优越疗效。而在IGHV基因未突变患者中，泽布替尼组的中位PFS尚未达到，而BR组的中位PFS为33.6个月（HR=0.21，P<0.0001），提示泽布替尼在高风险患者中亦具有显著的疾病控制能力。值得注意的是，研究者在泽布替尼组中观察到，不论患者的IGHV基因突变状态如何，PFS均表现出一致的优势（HR=1.35），为临床治疗提供了更多选择。
除IGHV基因突变外，CLL/SLL中常见的细胞遗传学异常，如Trisomy-12、11q缺失（del（11q））、13q缺失（del(13q)）及复杂核型异常，也会显著影响患者的预后。在SEQUOIA研究的亚组分析中，对于伴有Trisomy-12（HR：0.51）、del（11q）（HR：0.25）、del（13q）（HR：0.26）和复杂核型异常≥3种（HR：0.3）的CLL/SLL患者，泽布替尼展现出优异的疗效，明显改善了其PFS。此外，对于具有TP53突变的患者，泽布替尼同样可为其带来生存获益（HR：0.52）。
另外，SEQUOIA研究还对CLL/SLL患者的BTK突变情况进行了分析，这些结果为理解泽布替尼耐药机制及后续治疗策略提供了重要依据。
总体而言，SEQUOIA研究的最新数据进一步验证了泽布替尼在CLL/SLL患者中的长期疗效优势。无论患者是否存在高危因素，泽布替尼均可为其带来获益。此外，该研究在耐药突变分析方面提供了关键信息，为未来个体化治疗策略的制定提供了重要依据。
安全性良好
泽布替尼为CLL/SLL长期高质量生存保驾护航
在SEQUOIA研究中，泽布替尼组发生疾病进展的患者比例低于BR组（12.4% vs 41.2%）。值得关注的是，在疾病进展后，BR组共有59例患者（24.8%）交叉接受泽布替尼治疗。此外，两组各有34例患者死亡，其中COVID-19、COVID-19相关肺炎及肺炎是导致死亡的常见不良事件（AE）。
安全性分析数据显示，绝大多数患者在治疗过程中至少出现了一次AE（泽布替尼组：240例，中位暴露时间为60.5个月；BR组：227例，中位暴露时间分别为5.5个月和5.6个月）。具体而言，泽布替尼组229例患者（95.4%）和BR组214例患者（94.3%）出现治疗相关AE，两组≥3级AE的发生率分别为67.9%和74.4%。
针对治疗中或治疗后出现的特别关注的不良事件（AEI）进行分析，结果显示泽布替尼组与BR组常见AEI包括，任何级别的感染（79.6% vs 65.6%）、出血（52.1% vs 13.2%）、高血压（22.9% vs 13.7%）、中性粒细胞减少症（17.1% vs 56.8%）、贫血（9.6% vs 21.1%）、血小板减少症（7.1% vs 18.5%）以及心房颤动/扑动（7.1% vs 3.5%）。在第二原发性恶性肿瘤的发生率方面，泽布替尼组为23.8%，BR组为15.0%。这一现象可能与泽布替尼组更长的治疗暴露时间有关，后续仍需进一步随访观察。
综合来看，SEQUOIA研究的长期随访数据显示，泽布替尼组不仅在控制疾病进展方面表现出显著优势，且具有良好的长期安全性和耐受性，尽管部分AE（如出血和高血压）发生率略高于BR组，但总体可控。此外，感染和血液系统AE（如中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症）的发生率相对更低。
总结
SEQUOIA研究的5年随访结果进一步巩固了泽布替尼在初治CLL/ SLL治疗中的核心地位。研究数据显示，与传统免疫化疗BR方案相比，泽布替尼在初治CLL/ SLL患者的PFS方面表现出明显的优势，且在长达61.2个月的随访中，PFS持续获益得到进一步验证。此外，不论患者是否存在IGHV基因未突变或其他高危因素，泽布替尼均表现出优于BR方案的疗效，显著延缓了疾病进展。
在安全性方面，泽布替尼同样表现出良好的长期耐受性。长期随访期间未见新的安全性信号，且泽布替尼组的感染和血液系统AE（如中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症）发生率更低。这提示泽布替尼治疗方案在血液系统毒性管理方面更具优势。此外，泽布替尼在第二原发性恶性肿瘤的发生率方面虽略高于BR组（23.8% vs 15.0%），但考虑到泽布替尼组更长的暴露时间，这一现象仍需进一步随访和深入研究。
综上所述，SEQUOIA研究的5年随访数据全面验证了泽布替尼的优异疗效和长期安全性。不论患者是否存在IGHV基因突变或其他高危因素，泽布替尼均表现出显著的PFS获益和良好的耐受性。这些结果为泽布替尼在初治CLL/SLL患者中的广泛应用提供了坚实的循证依据，进一步推动了CLL/SLL治疗的个体化与精准化发展。
1. Eichhorst B, Fink AM, Bahlo J,et al. First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2016 Jul;17(7):928-942.[3]Shanafelt TD, Wang XV, Hanson CA,et al.Long-term outcomes for ibrutinib-rituximab and chemoimmunotherapy in CLL: updated results of the E1912 trial. Blood. 2022 Jul 14;140(2):112-120.
2. Mazyar Shadman et al., Zanubrutinib Versus Bendamustine and Rituximab in Patients With Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma: Median 5-Year Follow-Up of SEQUOIA. JCO 0, JCO-24-02265DOI:10.1200/JCO-24-02265
3. 中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（2022 年版）
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