突破数字的枷锁，探索卵巢癌慢病化时代下“疗效”的新内涵

01月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一直以来，对于肿瘤的治疗，临床上一直以随机对照研究（RCT）得出的总生存期（OS）作为评判疗效的金标准，RCT研究是基于精心筛选的患者群体所获得的结果，若能在真实世界中得到验证，无疑将为其在广泛临床应用中的有效性提供更具说服力的依据。同时随着卵巢癌治疗手段进步，卵巢癌的管理逐渐进入慢病化时代，患者在延长OS的同时，也面临着安全性管理、依从性管理、共病管理等更多问题，如何让患者活得更长同时活得更好，赋予了“疗效”新内涵。因此，在卵巢癌慢病化时代下，如何突破单纯临床数据的桎梏，从多维角度定义“疗效”，让患者获得更全面获益，值得思考与讨论。

更真实的疗效
RCT研究与真实世界研究的相互印证

循证医学证据是药物疗效评估的基石，为临床决策提供了坚实的依据。在循证医学中，RCT研究因其严谨的实验设计和能够有效控制混杂因素，被广泛认为是评估药物疗效的“金标准”。然而，RCT的入组人员通常具有严格的纳入和排除标准，这使得研究对象的代表性有限，可能无法全面反映真实临床环境中患者的多样性 ^[1]。与RCT相对，真实世界研究（RWS）则在实际医疗环境中进行， 其数据来源于日常医疗实践，能够更好地反映药物在真实世界中的疗效和安全性，补充RCT的局限性。2020年，我国国家药监局发布《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，指出真实世界证据可应用于支持药物监管决策，涵盖上市前临床研发以及上市后再评价等多个环节 ^[1]。突出了真实世界研究证据在药物监管决策中的重要地位。

因此，在对药物疗效进行评估时，应综合考虑随机对照试验数据和真实世界研究数据。真实世界研究可作为RCT研究的补充，两者结合参考，有助于提高临床决策的效率，为临床决策提供更全面可靠的证据 ^[2]。在此背景下，尼拉帕利在卵巢癌治疗中的疗效评估便是一个典范。国际RCT-PRIMA研究入组晚期卵巢癌高风险患者，使用尼拉帕利一线维持治疗。6.2年随访显示，尼拉帕利全人群无进展生存期（PFS）显著获益，且一线维持5年OS率超40% ^[3-5]。继而开展的中国RCT-PRIME研究，纳入所有新诊断晚期卵巢癌患者，结果显示，尼拉帕利降低全人群及同源重组修复缺陷（HRD）人群疾病进展和死亡风险超过50%，且不论生物标志物状态如何，尼拉帕利均显著延长PFS ^[6]。值得注意的是，PRIME研究考虑中国实际，新诊断卵巢癌患者接受肿瘤细胞减灭手术，无论术后有或无肿瘤病灶残留均可入组， 纳入人群更广泛，更贴近临床实践，这为尼拉帕利疗效在真实世界中的复刻验证奠定了坚实的基础。在中国开展的前瞻性RWS-RENI-1研究，结果显示，尽管真实世界患者特征和治疗模式表现出多样性，尼拉帕利一线维持疗效与随机对照研究PRIME一致^[7]。RWS-RENI-1研究揭示了 尼拉帕利在更广泛、更多样化的患者群体中的实际应用效果，进一步确认了其在真实临床环境中的疗效与安全性。这种RCT与RWS相结合的研究方法，不仅增强了研究结果的全面性和可靠性，也使得尼拉帕利的疗效得到了更为广泛和深入的验证。

更坚固的疗效
追根溯源至最本质的作用机制

RCT和RWS研究数据可以说是药物疗效的外在表现，而其内在支撑则源于药物的结构、药理特性以及作用机制等多方面的支持。药物具有不同的结构，从而展现出不同的药效，而结构本身正是决定功能的关键因素。 药物结构会进一步影响药物产生药效的主要因素，主要包括药物到达作用部位的浓度以及药物与受体的作用。前者决定药物在体内能否达到足够有效的浓度，后者则决定了药物能否有效激活或抑制受体，进而影响其整体疗效^[8]。

PARP抑制剂引领晚期卵巢癌进入长生存时代，与其独特的药物结构和药物机制密不可分。从药物结构来看，酰胺结构是PARP抑制剂底物结合的重要药效团，其中开环酰胺结构相较于闭环结构，具有更好的渗透性，并能改善代谢途径 ^[9] 。尼拉帕利正是目前唯一具有开环结构的PARP抑制剂，在肿瘤组织中的暴露量明显高于血浆，肿瘤组织中C_max可达到10,800 ng/g，AUC_0-24h达到8314 ng·h/g^[10]。在肿瘤组织中的高暴露量提示或具有更强的疗效。

PARP抑制剂独特的“DNA-PARP捕获”机制则是其发挥疗效的关键之处，通过与PARP活性位点的竞争性结合，抑制多聚（ADP-核糖）聚合物的形成，并结合到PARP1和/或PARP2的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸结合口袋，造成构象异构，稳定DNA-PARP的可逆解离，使PARP保持对DNA的结合，从而导致DNA-PARP复合物长期存在，抑制DNA后续修复过程，消灭肿瘤细胞^[11]。可见“DNA-PARP捕获”能力对于PARP抑制剂的重要性， 如果以首个问世的PARP抑制剂奥拉帕利的“DNA-PARP捕获”能力为基准，尼拉帕利的捕获能力则是其2倍，高药物暴露浓度和高效能捕获，赋予了尼拉帕利强抗肿瘤作用^[10,12,13]。

更长久的疗效

良好的用药依从性将患者获益落到实处

内在的药物结构为药物赋予的优势还体现在更多维的层面。当卵巢癌的治疗逐渐迈入慢病化管理的时代，长期坚持用药对于病情的控制和生存期的延长变得越为重要。然而，多种因素会干扰到患者的用药依从性，比如用药便捷性、药物不良反应、患者共病管理以及对生活质量的影响等。

研究发现，在停止肿瘤药物治疗的患者中，约三分之一是因为遭受了药物副作用。不仅如此，患者的共病情况也可能给治疗带来额外的复杂性，这不仅会影响药物之间的相互作用，还可能降低患者对治疗的耐受性。此外，一项涵盖76项研究的大型荟萃分析还表明，患者的治疗依从性与药物给药频率呈正相关^[14,15]。因此，在长期治疗的过程中，需要将以上问题都纳入对药物“疗效”的考量中。

在治疗卵巢癌的诸多PARP抑制剂中，尼拉帕利独特的羧酸酯酶代谢，与食物、药物相互作用较少，因此预计与常见的降脂药、心血管药物、胃药等不会有临床明显相互作用， 降低了因药物-药物相互作用导致的不良反应，同时有助于患者共病管理 ^[16]。维持治疗强调时间的长度，不能因为疗效而牺牲患者的生活质量。2024 ASCO大会报道的一项关于尼拉帕利长期维持治疗的铂敏感复发卵巢癌患者中进行的患者报告结局真实世界研究结果显示，在真实世界中，接受尼拉帕利长期维持治疗的铂敏感复发性（PSR）卵巢癌患者表现出持续、稳定的生活质量（QoL）^[17]。这表明尼拉帕利维持治疗对于PSR人群的QoL具有重要临床意义，有助于患者坚持长期治疗。此外，尼拉帕利作为唯一一个卵巢癌维持疗法可以每日1次单药使用的PARP抑制剂 ^[16]，提高了便利性，同样有助于患者坚持用药。

总结来讲，在逐步迈入慢病化管理时代的卵巢癌治疗中，药物疗效有了新内涵。尼拉帕利在卵巢癌治疗中展现了全新多维的“疗效”。RCT研究与真实世界研究的相互印证，不仅证实了其在严格临床试验中的卓越表现，也验证了其在真实医疗环境中的广泛适用性。尼拉帕利凭借独特的药物结构和作用机制，实现了高效药物暴露与强大“DNA-PARP捕获”能力的完美结合，为患者带来更长久的生存获益。同时，其良好的用药依从性，减轻了患者负担，真正将患者获益落到实处，为晚期卵巢癌治疗树立了新的标杆，引领患者迈向长生存时代。

参考文献：

[1] 国家药监局. 真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）. Available at:https://amr.hainan.gov.cn/himpa/xxgk/zcfg/ypl/202004/t20200402_2769970.html
[2]石舒原, 等. 中华流行病学杂志,2022,43(11):1828-1834.

[3] González-Martin A. et al. N Engl J Med. 2019.

[4] BJ Monk, et al.Ann Oncol. 2024 Sep 14:S0923-7534(24)03762-1.

[5] 2024 ESMO LBA29.

[6] Li N, Zhu J, Yin R, et al JAMA Oncol 2023:e232283.

[7] 佐品,等. 2024 CSCO.

[8] 徐峰. 药物化学. 化学工业出版社, 2016:36.

[9] Sun K, et al. Oncotarget. 2018;9(98):37080-37096.

[10] Sun K,et al. Oncotarget. 2018 Dec 14:9(98):37080-37096.

[11] 中华医学会妇科肿瘤学分会.现代妇产科进展,2022,31(8):561-572. [12] [12]Lord.Science.2017;355:1152.

[13] Nicola J, Curtin, Ricky A, PARP Inhibitors for Cancer Therapy.

[14] Timmers L, et al. Acta Oncol. 2014;53(2):259-267.

[15] Fallowfield L, et al. Ann Oncol. 2006; 17: 205–210.

[16] 尼拉帕利说明书
[17] 彭澎, 等. 2024 ASCO.

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-yu

02月08日

韩朝

黑山仁和医院 | 肿瘤内科

尼拉帕利在卵巢癌治疗中展现了全新多维的“疗效”

02月08日

雷红艳

平遥兴康医院 | 肿瘤科

感谢分享受益匪浅

02月06日

马利平

河南省肿瘤医院 | 放疗科

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