近十年来，得益于分子生物学和基因测序技术的进步，我们对消化道肿瘤的认识有了突破性进展，特别是在肿瘤免疫学领域的发现推动了免疫检查点抑制剂（ICI）等新疗法的广泛应用。然而，临床实践表明，这些新型治疗手段的疗效存在显著个体差异，且受多种因素影响。结合现有研究进展[1-10]，本文系统梳理了目前消化道肿瘤治疗面临的多个重要挑战/核心问题。尽管精准医疗在部分患者中已显示出显著疗效，但要实现其广泛应用仍面临诸多挑战。理解这些重要挑战/核心问题对于改进现有治疗策略、开发新型治疗方案具有重要意义。
肿瘤异质性和可塑性
从生物学角度看，原发肿瘤和转移瘤对抗肿瘤治疗的不同反应主要源于两个特征：肿瘤异质性（heterogeneity）和可塑性（plasticity）。肿瘤异质性表现在遗传、表观遗传和环境等多个层面，这些都会影响治疗效果。研究显示，在38种不同癌症类型的1,705个肿瘤样本中，95.1%存在亚克隆群体，说明肿瘤内遗传异质性是大多数癌症的普遍特征[2]。这种遗传异质性还体现在基因拷贝数变异上。以结直肠癌（CRC）为例，虽然其突变分布相对均匀，但拷贝数变异才是导致其肿瘤内异质性的主要遗传因素。有趣的是，药物治疗反而可能增加这种遗传多样性。例如，当使用Ras信号通路抑制剂治疗CRC时，肿瘤会通过降低DNA修复基因表达并增加易错Y家族聚合酶（error-prone Y family polymerases）的表达来提高突变率。对接受抗EGFR治疗的CRC患者进行长期追踪发现，许多导致耐药性的突变在确诊时就已存在，临床耐药往往是由多种改变共同作用形成的。一个重大挑战是如何在不进行侵入性活检的情况下动态监测肿瘤的遗传异质性。针对这一问题，多项研究证实可以通过检测ctDNA来发现耐药突变，为了解肿瘤在治疗过程中的遗传变化提供了新的诊断工具。
近年来，单细胞测序等新技术为我们理解肿瘤异质性提供了新视角，揭示了更为复杂的肿瘤生物学特征。研究发现，肿瘤可塑性是许多肿瘤的共同特征。这种可塑性使癌细胞能够在不改变基因组的情况下适应环境压力，包括抗肿瘤治疗[3]。例如，在黑色素瘤的单细胞测序研究中发现，少数癌细胞会暂时性地高表达耐药基因。经过药物治疗后，这部分细胞通过表观遗传重编程使这种转录状态得以维持。胰腺癌也存在类似的功能异质性。通过克隆复制的异种移植模型研究表明，即使来自同一克隆群体的肿瘤，对吉西他滨化疗的反应也可能不同，这种差异源于遗传和转录水平的多样化。
此外，肿瘤外部因素也会导致细胞异质性和药物耐受。例如，肿瘤和微环境分泌的肝细胞生长因子等信号分子可能导致激酶抑制剂的治疗耐受。肿瘤微环境（TME）还能改变成纤维细胞的特性，促进细胞外基质的产生和重塑，激活整合素β1/FAK/Src信号通路，从而抵消BRAF抑制剂在黑色素瘤中的抗增殖作用。不过，这些机制主要是在黑色素瘤的实验室动物模型中观察到的。相比之下，我们对肿瘤异质性和可塑性如何影响人体胃肠道肿瘤的治疗效果知之甚少。目前，除了胃癌中需要从多个部位取样检测HER2表达外，肿瘤异质性和可塑性还未被纳入消化道肿瘤的常规诊疗体系中。
胃肠道肿瘤的免疫逃逸机制
近年来，免疫治疗已成为转移性消化道肿瘤治疗的重要手段。虽然免疫检查点抑制剂（ICI）在微卫星不稳定肿瘤（尤其是CRC）中效果显著[4]，但在其他消化系统肿瘤中的疗效较为有限，研究人员一直在探究这种治疗反应差异的原因。
不同消化道肿瘤的免疫逃逸机制各不相同，可分为肿瘤内在和外在机制。内在机制包括通过基因变异激活某些促进免疫逃逸的信号通路。例如，在CRC中，Wnt通路的异常激活与T细胞被排除在肿瘤之外密切相关。在肝细胞癌（HCC）动物模型中，Wnt信号的关键蛋白β-catenin被激活后，会通过影响树突状细胞的募集来促进免疫逃逸。另外，Ras-MAPK通路的激活也被证实与免疫逃逸有关。例如，在胆囊癌中，ERBB2/ERBB3基因突变会增加PD-L1的表达，抑制T细胞的杀伤作用。在KRAS激活程度不同的胰腺癌模型中，突变的KRAS可以通过改变肿瘤中免疫细胞的组成来实现免疫逃逸。在CRC中，KRAS的激活会通过IRF2诱导CXCL3的表达，促使髓源性抑制细胞向肿瘤微环境聚集。另外，多种癌症研究发现，HLA-I等位基因的杂合性缺失往往会选择性地消除那些主要负责呈递新抗原的等位基因。值得注意的是，微卫星稳定（MSS）CRC普遍存在新抗原呈递水平低的特点，这会影响T细胞的正确激活，从而削弱免疫系统的监视功能。
肿瘤外在的免疫逃逸机制主要涉及影响先天性和适应性免疫反应的自分泌和旁分泌信号，包括各种生长因子和趋化因子。实体肿瘤微环境的差异可能是导致免疫治疗效果不同的重要原因。比如，CRC肝转移灶微环境中，高水平的TGF-β会创造免疫抑制状态，而阻断TGF-β可以增强免疫检查点阻断疗法的效果。在胃癌中，肿瘤相关单核细胞分泌的TGF-β也会影响包括自然杀伤细胞在内的先天性免疫系统功能。通过趋化因子构建免疫抑制微环境是消化道肿瘤常见的免疫逃逸机制。例如，食管鳞状细胞癌（ESCC）产生的CCL2会增加肿瘤相关巨噬细胞的浸润。类似地，肝癌分泌的CCL15会吸引具有多种免疫抑制功能的CCR1+/CD14+单核细胞。在胃癌中，巨噬细胞分泌的CXCL8既可以增加自身PD-L1的表达，又能抑制肿瘤中CD8+ T细胞的功能[5]。肿瘤微环境中代谢物的变化也会影响免疫细胞的功能。研究发现，胃癌细胞会高表达牛磺酸转运体SLC6A6，导致微环境中牛磺酸含量降低，引起CD8+ T细胞牛磺酸缺乏，最终造成内质网应激和免疫耗竭。
研究还发现了一些可能用于特定消化道肿瘤治疗的免疫靶点。例如，在胰腺癌中，新抗原特异性CD8+ T细胞的免疫功能失调，而干预CD155/TIGIT通路可以逆转这种免疫逃逸现象[6]。值得注意的是，多组学分析和单细胞测序研究表明，免疫微环境的重塑与肿瘤分期密切相关，不同阶段会影响不同类型的免疫细胞。因此，可能需要根据肿瘤分期制定不同的免疫治疗策略。随着我们对肿瘤特异性免疫逃逸机制认识的加深，下一步的目标是开发针对这些机制的联合治疗方案，以克服现有免疫治疗策略面临的耐药问题。
肿瘤基因组学数据向临床应用的转化
近几十年来，多个基因组测序项目详细揭示了几乎所有消化道肿瘤的遗传特征。这些研究发现了大量潜在的治疗靶点，其中一部分已在不分癌种的前瞻性精准医疗临床试验（如MOSCATO-01或NCI-MATCH试验）中得到验证[7-8]。研究结果显示，基因组分析能为特定患者群体带来临床获益，10%~11%的研究对象获得了客观治疗缓解。然而，这些研究同时表明，只有少数靶向药物能在具有相同分子改变的不同类型肿瘤中都表现出良好的临床效果（如NTRK抑制剂用于NTRK融合阳性的肿瘤，或ICI用于微卫星不稳定性肿瘤）。大多数靶向治疗的效果都会受到肿瘤组织来源的影响。典型例子包括维莫非尼在BRAF V600E突变黑色素瘤和CRC中的疗效差异，以及Sotorasib在KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）中的效果差异[9]。
这些发现表明，由于肿瘤生物学的复杂性及其与微环境的相互作用，我们需要在特定组织背景下对潜在治疗靶点进行临床验证。尽管如此，随着实体肿瘤靶向治疗选择的增多，精准肿瘤学已逐渐成为越来越多医疗中心常规癌症治疗的一部分。这些中心的回顾性研究表明，在实际临床实践中，外显子组和基因panel测序确实能改善部分消化道肿瘤患者的预后。虽然取得了这些进展，但精准治疗在消化道肿瘤中的广泛应用仍面临诸多挑战，需要多方面的努力，包括提供更公平的遗传检测服务机会，以及建立分析和解读基因组数据所需的基础设施和资源。
[1] Zhan T, Betge J, Schulte N, et al. Digestive cancers: mechanisms, therapeutics and management. Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):24. Published 2025 Jan 15.
[2] Dentro SC, Leshchiner I, Haase K, et al. Characterizing genetic intra-tumor heterogeneity across 2,658 human cancer genomes. Cell. 2021;184(8):2239-2254.e39.
[3] Qin S, Jiang J, Lu Y, et al. Emerging role of tumor cell plasticity in modifying therapeutic response. Signal Transduct Target Ther. 2020;5(1):228. Published 2020 Oct 7.
[4] André T, Shiu KK, Kim TW, et al. Pembrolizumab in Microsatellite-Instability-High Advanced Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2020;383(23):2207-2218.
[5] Lin C, He H, Liu H, et al. Tumour-associated macrophages-derived CXCL8 determines immune evasion through autonomous PD-L1 expression in gastric cancer. Gut. 2019;68(10):1764-1773.
[6] Freed-Pastor WA, Lambert LJ, Ely ZA, et al. The CD155/TIGIT axis promotes and maintains immune evasion in neoantigen-expressing pancreatic cancer. Cancer Cell. 2021;39(10):1342-1360.e14.
[7] Massard C, Michiels S, Ferté C, et al. High-Throughput Genomics and Clinical Outcome in Hard-to-Treat Advanced Cancers: Results of the MOSCATO 01 Trial. Cancer Discov. 2017;7(6):586-595.
[8] Flaherty KT, Gray RJ, Chen AP, et al. Molecular Landscape and Actionable Alterations in a Genomically Guided Cancer Clinical Trial: National Cancer Institute Molecular Analysis for Therapy Choice (NCI-MATCH). J Clin Oncol. 2020;38(33):3883-3894.
[9] Hong DS, Fakih MG, Strickler JH, et al. KRASG12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors. N Engl J Med. 2020;383(13):1207-1217.
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