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【肺长TALK】钟华教授：ROS1+NSCLC一线治疗选择逐渐丰富，洛拉替尼二线PFS达17.9个月值得关注

01月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，ROS1融合是一种少见治疗靶点，其发生率较低，长期以来治疗选择较为有限。2024年，多项ROS1抑制剂的临床研究取得关键进展，更有多种药物成功获得批准在国内上市，如今，ROS1融合阳性NSCLC的治疗正在步入一个全新时代。【肿瘤资讯】特邀上海市胸科医院钟华教授分析当前治疗格局，展望ROS1阳性NSCLC治疗的未来发展。

钟华

教授、主任医师、博士研究生导师

上海市胸科医院呼吸内科科主任
上海卫生健康领军人才
中华医学会生物免疫学会理事会理事
CSCO非小细胞肺癌委员
上海市抗癌协会第八届理事会理事
上海市抗癌协会胸部肿瘤专委会常委
上海市医学会肿瘤靶向分子专科分会委员兼秘书
中国临床肿瘤协会会员
美国肿瘤临床协会会员等学术职务
以美国匹兹堡大学访问学者身份从事肺癌免疫治疗的基础研究和转化研究
主持国家自然科学基金4项，上海市科委课题4项，国家科技部重点专项子课题1项，市级医院新兴前沿技术联合攻关项目1项
多次获得：中华医学科技奖/二等奖、上海市抗癌科技奖、上海交通大学医学院“研究型医师奖”

ROS1抑制剂如“雨后春笋”，一线治疗选择逐渐丰富

钟华教授：ROS1融合在NSCLC中是一种少见的基因异常形式，发生率大约为0.9%~2.6%，与ALK融合相同，它也常见于年轻、不吸烟的女性患者^[1]。由于ROS1与ALK在结构上的高度相似，激酶区序列和ATP结合位点的高度同源，因此，长期以来，在ROS1融合的晚期NSCLC患者的治疗中，ALK-TKI都是重要的治疗药物，近年来，越来越多的ROS1抑制剂也崭露头角，成功进入临床应用。

目前，在一线治疗中，克唑替尼和恩曲替尼是应用最多的经典治疗方案，2024年获批上市的安奈克替尼、瑞普替尼也为患者带来了新的希望。其中，首个ROS1-TKI克唑替尼基于大型Ⅱ期临床OO1201研究于2017年成功在国内获批适应症，该研究中克唑替尼治疗ROS1阳性NSCLC的客观缓解率（ORR）达到了71.7%，中位无进展生存期（PFS）达到15.9个月^[2]；恩曲替尼则在STARTRK-2、STARTRK-1和ALKA-372-001三项研究的汇总分析中，治疗53例ROS1阳性的局晚期或转移性NSCLC患者，取得了77.0%的ORR（由BICR评估），中位PFS达到19.0个月^[3]。

基于II期TQ-B3101-II-01研究结果，安奈克替尼于2024年4月获批上市，这也是首个获得NMPA批准的国产ROS1抑制剂。2024年WCLC大会中该研究更新的数据显示^[4]，安奈克替尼治疗111例ROS1融合阳性患者的ORR达到81.08%，中位PFS则达到了17.25个月。瑞普替尼则于2024年5月获批上市，获批依据是TRIDENT-1研究^[5]，研究中瑞普替尼治疗未经治疗的ROS1融合阳性患者，ORR达到79%，中位PFS长达35.7个月。

我们看到，ROS1阳性患者的一线治疗方案正在逐渐丰富，ORR已可达到约80%，PFS获益也在逐渐延长，相信随着临床经验的积累，未来患者的一线获益将进一步提高。

他雷替尼获批ROS1+NSCLC二线治疗，洛拉替尼公布研究数据二线PFS达到17.9个月

钟华教授：既往ROS1抑制剂治疗进展后的二线治疗可选方案较少，排除化疗方案外，往往鼓励患者参与临床研究。而在近期的临床进展中，最值得关注的新药便是不久前刚刚获批的他雷替尼，以及在ALK领域备受关注的洛拉替尼。

其中，他雷替尼于2025年1月正式获批，获批主要基于其在中国开展的II期TRUST-I研究^[6]。该研究于2024年ASCO大会中进行口头报告，这是一项在中国开展的多中心、单臂、开放标签、关键II期临床研究，是迄今为止在ROS1融合阳性的NSCLC患者中设置的最大规模的临床研究，总计纳入了173例中国患者，分别设置了TKI初治组（N=106）和TKI经治组（N=67例，克唑替尼经治），分别评估他雷替尼在一线和二线治疗中的应用。研究结果显示，在66例克唑替尼经治患者中，IRC评估的cORR为51.5%，疾病控制率（DCR）则达到了83.3%，中位PFS达到了7.6个月，显示了他雷替尼在克唑替尼经治患者中的良好疗效。

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图1. TRUST-I研究中克唑替尼经治队列的PFS曲线

洛拉替尼的研究数据则在2024年WCLC中引起关注^[7]。这项多中心、单臂II期研究（NCT05297890）由广东省人民医院吴一龙教授牵头开展，旨在探讨洛拉替尼治疗局部晚期或转移性ROS1融合阳性 NSCLC患者的疗效和安全性。截至2023年12月26日，研究总计纳入了70例既往接受过克唑替尼和含铂化疗的ROS1融合阳性NSCLC患者，中位治疗持续时间为7.4个月。研究成功达到了主要研究终点，在65例可评估疗效的患者中，由ICR评估的ORR达到了44.6%。中位PFS达到了17.9个月，6个月和12个月的PFS率分别达到64.2%和58.4%，即在克唑替尼经治的患者中，仍然有超过半数的患者在洛拉替尼的治疗下超过1年疾病未进展。研究结果体现了洛拉替尼在ROS1融合阳性的NSCLC中的强效抗肿瘤活性。

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图2. 洛拉替尼的肿瘤缓解表现和PFS曲线

此外，洛拉替尼还在研究中显示了强力的颅内疗效，37例基线脑转移患者的颅内ORR达到了43.2%，其中21.6%的患者达到了颅内CR。考虑到ROS1阳性患者容易发生脑转移，洛拉替尼的颅内抗肿瘤活性将有望帮助患者实现更长的高质量生存。安全性方面则较为可控，没有发生因为治疗相关不良反应导致的中止治疗或死亡报告。

他雷替尼和洛拉替尼在临床研究中的成功，为既往缺乏二线精准治疗手段的ROS1融合阳性NSCLC患者提供了新的治疗武器。

ROS1抑制剂已开展更多临床研究，精准治疗正迈向新高度

钟华教授：尽管ROS1融合的阳性率较低，难以开展大规模的III期临床研究，但我们也看到，随着精准治疗的发展，近年来越来越多的研究针对这类患者进行探索，取得了丰硕的探索成果。

如今，无论是在一线治疗中，还是对于既往ROS1抑制剂经治的患者，如今都已经获批了精准治疗药物，而更具体的药物选择策略，或许需要头对头的临床研究予以解答。目前，一些头对头临床研究已经开展，包括瑞普替尼与克唑替尼的TRIDENT 3研究（NCT06140836），恩曲替尼与克唑替尼（NCT04603807）等，相信未来这些研究会给我们更多循证医学证据。

参考文献

[1] Gendarme S, Bylicki O, Chouaid C, Guisier F. ROS-1 Fusions in Non-Small-Cell Lung Cancer: Evidence to Date. Curr Oncol. 2022 Jan 28;29(2):641-658.
[2] WU YL, YANG JC, KIM DW, et al. Phase ll study of crizotinib in East Asian patients with ROS1-positive advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 2018,36(14):1405-1411.
[3] DRILON A, SIENA S, DZIADZIUSZKO R, et al. Entrectinib in ROS1 fusion-positive non-small-cell lung cancer Integrated analysis of three phase 1-2 trials. Lancet Oncol, 2020, 21 (2): 261-270.
[4] S. Lu, et al. Unecritinib in Patients with ROS1 Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: Updated Results from a Phase II Trial.2024 WCLC. Abstract MA06.04.
[5] Drilon A, Camidge D. Ross, Lin Jessica J, et al. Repotrectinib in ROS1 Fusion–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2024 Jan 11;390(2):118-131.
[6] Li W, Xiong A, Yang N, et al. Efficacy and Safety of Taletrectinib in Chinese Patients With ROS1+ Non-Small Cell Lung Cancer: The Phase II TRUST-I Study[J]. J Clin Oncol. 2024;42(22):2660-2670.
[7] CHEN, H., et al. MA06. 05 A Phase II Study of Lorlatinib in Advanced ROS1+ NSCLC Pre-Treated with Crizotinib and Platinum-Based Chemotherapy. Journal of Thoracic Oncology, 2024, 19.10: S74.

责任编辑：肿瘤资讯-TY
排版编辑：肿瘤资讯-IR

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