研究者说丨一例晚期耐药KIT多突变小肠间质瘤病例分享

01月17日

整理：肿瘤资讯

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病例分享： 浙江大学医学院附属第二医院胃肠外科施迪科教授

病例点评： 浙江大学医学院附属第二医院胃肠外科郭庆渠教授

该患者确诊小肠间质瘤，伊马替尼耐药后基因检测为KIT 11+17突变。术后伊马替尼治疗3个月再次进展。后续多种靶向治疗效果不佳。研究表明瑞派替尼对于晚期胃肠间质瘤（GIST）有良好的临床疗效，患者接受治疗后获得11个月的无进展生存期。瑞派替尼耐药后再次手术，基因检测为KIT 11+13突变，术后继续瑞派替尼治疗至今8个月，仍为无疾病证据（NED）状态，无明显不良反应，生活质量良好。该病例凸显了基因分型精准检测及适时调整治疗策略的重要性。

病例点评

郭庆渠教授

治疗小结

病例简介

基本情况

患者，女，现年60岁。2013年9月因确诊小肠间质瘤于当地医院手术切除，术后病理示：小肠间质瘤；肿物长径9.5cm；核分裂＞5/50HPF；高危。术后服用伊马替尼400mg QD 约5年半，停药后规律复查。但在停药一年半后发现肿瘤复发，于2020年10月5日到我院就诊。

治疗经过

首次术后复发，穿刺活检为KIT外显子11突变

2020年10月6日，腹部增强CT示：腹腔内多发种植转移，中腹部小肠肠腔可见条形高密度影，脾胃间隙、网膜、后腹膜见多发结节影，较大者长径约56mm，部分融合，增强后可见中等程度强化。

经穿刺活检，基因分型为KIT外显子11突变。

图1. 首次术后复发时腹部增强CT

伊马替尼400mg QD治疗19个月

2020年10月，开始接受伊马替尼400mg QD治疗，期间规律随访。

· 2020年11月4日，腹部增强CT：腹腔内多发种植转移，较前缩小但强化明显，较大者长径约41mm。

· 2021年4月5日，腹部增强CT：腹腔内多发种植转移，较前大部分缩小，较大者长径约20mm。

· 2022年5月30日，腹部增强CT：腹腔内多发种植转移，较前左上腹及右下腹部分病灶明显增大，左上腹较大病灶大小约56mm×52mm，网膜、后腹膜见多发大小不一结节影，增强后可见轻中度强化。提示疾病进展（PD），考虑伊马替尼耐药。

图2.一线伊马替尼400mg QD治疗期间的CT

第二次手术后，基因分型为KIT外显子11+17突变，术后伊马替尼治疗3个月疾病再次进展

2022年6月10日，在伊马替尼治疗进展后，行腹腔多发肿瘤切除+复杂肠粘连松解术。

术后病理示：间质瘤伴出血，左腹腔肿瘤大小5cm×4.5cm×3.5cm，右腹腔肿瘤大小7cm×5cm×4cm，大网膜肿瘤大小1.5cm×1.5cm，核分裂像>10个/50HPF，高危型。

基因检测：KIT外显子11+17突变。

术后继续接受伊马替尼400mg QD治疗。

2022年9月16日，腹部增强CT：腹腔内部分转移灶显示不清，部分病灶新发及增大。考虑PD，对伊马替尼治疗再次耐药。

图3. 第二次手术后伊马替尼治疗3个月疾病再次进展CT

伊马替尼加量、舒尼替尼、瑞戈非尼治疗

后续的治疗方案包括换用二线治疗药物或伊马替尼加量治疗等。经过充分沟通，患者选择先将赠药的伊马替尼加量服用2个月，然后换用舒尼替尼37.5mg QD治疗。

2023年2月3日腹部增强CT：较前病灶增多、增大, 术区多发稍大淋巴结显示，网膜稍浑浊。脾脏周围多发结节状异常强化灶；前腹膜亦见小结节状异常强化灶，最大者直径约25mm。考虑PD。

图4. 舒尼替尼治疗进展时的CT

2023年2月初，瑞戈非尼120mg QD治疗2周后，由于手足皮肤反应以及腹痛不耐受停药。

瑞派替尼治疗11个月疾病进展

2023年2月26日，患者开始服用瑞派替尼150mg QD治疗。

2023年5月12日，腹部增强CT：较前部分病灶明显缩小，脾旁病灶稍增大。疾病处于稳定状态（SD）。

2024年1月9日，腹部增强CT：腹腔内多发转移灶，较前脾旁病灶明显增大，累及脾脏，伴脾周少量积液，大小约96mm×78.4mm。考虑PD，瑞派替尼继发性耐药。

2024年3月4日，腹部增强CT，腹腔内多发转移灶，较前脾旁病灶稍增大，累及脾脏，伴脾周少量积液，腹膜转移灶稍增多，大小约112mm×84mm。

图5. 瑞派替尼治疗期间的CT

第3次手术后，基因分型为KIT外显子11+13突变，术后继续瑞派替尼治疗至今8个月仍为NED

2024年4月17日行腹腔病损切除术+全脾切除术，术后分子病理示：KIT外显子11+13突变。

考虑到患者在原发KIT外显子11突变的基础上，分别继发KIT外显子17和13突变，肿瘤病灶间可能存在异质性，因此术后选用对各种继发突变均有效的药物可能使患者获益最大化。结合患者意愿，术后继续瑞派替尼150mg QD治疗。

术后规律复查，至今仍为无疾病状态(NED)。期间无明显不良反应，患者状态良好。

图6. 第3次手术后复查CT

专家点评

郭庆渠教授：

该病例凸显了在面对晚期GIST患者复杂的病情变化及耐药情况时，及时调整治疗策略的重要性。该患者确诊为小肠间质瘤，术后复发时基因检测为KIT 11突变。一线伊马替尼治疗19个月后疾病进展，行减瘤手术，术后基因检测为KIT 11+17突变。复发转移性GIST患者靶向治疗后再次手术，术后的药物选择是临床讨论的热点。有观点认为，完整切除病灶后，仍属术后辅助治疗，伊马替尼是首选。但也有观点认为，患者已属晚期GIST治疗范畴，及时换药或精准治疗将给患者带来更显著的生存获益^[1,2]。考虑到病灶已完整切除，结合患者意愿，术后继续伊马替尼治疗。但由于伊马替尼对KIT 17继发性突变不敏感，3个月后疾病再次进展，表明患者无法从当前治疗中继续获益。该患者随后接受了多种靶向治疗，包括伊马替尼加量、舒尼替尼和瑞戈非尼，但均未能长期有效控制病情。

全球III期INVICTUS研究^[3]以及中国桥接研究^[4,5]均表明，瑞派替尼对晚期四线GIST患者有良好的抗肿瘤活性，显著改善中位PFS和延长总生存期，且安全性良好。该患者在接受瑞派替尼治疗后，获得11个月的无进展生存期。瑞派替尼耐药后，由于各病灶间对于瑞派替尼治疗的反应不同，仅少数病灶如脾脏周围的病灶进展，可以考虑联合手术切除以延长生存时间。遂行减瘤手术，术后基因检测为KIT 11+13突变，提示继发性突变复杂且多变，存在较强的时间和空间异质性，使治疗局面更加复杂。考虑到伊马替尼对各种继发突变均不敏感，舒尼替尼和瑞戈非尼分别仅对发生于ATP结合域或活化环的继发突变敏感，而瑞派替尼作为一种新型的开关控制抑制剂，能够广泛抑制KIT/PDGFRA的各种原发和继发突变类型^[6]。因此，结合患者病情和既往治疗获益情况，术后继续瑞派替尼治疗已8个月，患者仍处于NED状态，无明显不良反应，生活质量良好，治疗仍在持续中。

在晚期GIST治疗中，基因分型的精准检测是制定个体化治疗方案的关键。面对患者复杂的病情变化及耐药情况，及时调整治疗策略，如适时更换靶向药物或再次手术干预，是实现病情有效控制的重要手段。

参考文献：

[1] Zhang X, Zhou Y, Wu X, et al. Cytoreductive surgery for metastatic gastrointestinal stromal tumors followed by sunitinib compared to followed by imatinib-a multi-center cohort study. Eur J Surg Oncol. 2019 Mar;45(3):318-323.

[2] Qian HR, et al. CTOS 2023. Abstract ID: 1572246

[3] Bauer S, Heinrich MC, George S, et.al. Clinical Activity of Ripretinib in Patients with Advanced Gastrointestinal Stromal Tumor Harboring Heterogeneous KIT/PDGFRA Mutations in the Phase III INVICTUS Study. Clin Cancer Res. 2021 Dec 1;27(23):6333-6342.

[4] Blay JY, Serrano C, Heinrich MC, et.al. Ripretinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours (INVICTUS): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020 Jul;21(7):923-934.

[5] Li J, et al. 2023 ASCO. Poster Bd #477.

[6] Lostes-Bardaji MJ, García-Illescas D, Valverde C, et.al. Ripretinib in gastrointestinal stromal tumor: the long-awaited step forward. Ther Adv Med Oncol. 2021 Jan 7;13:1758835920986498.

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