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PFS可作为HL临床试验的主要终点？基于1万余例患者数据证明，HL一线治疗中PFS和OS之间具有显著相关性

01月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，Annals of Oncology杂志（IF=56.7）发表了一篇题为“Correlation Between Progression - Free and Overall Survival in Patients with Hodgkin Lymphoma: A Comprehensive Analysis of Individual Patient Data from Randomized GHSG Trials”的研究论文。该研究对德国霍奇金淋巴瘤研究组（GHSG）的9项试验数据进行了重新分析，针对霍奇金淋巴瘤（HL）患者，探索了无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）之间的相关性。该研究发现，在临床试验和患者层面，二者均高度相关，构建的模型能够依据PFS预测OS。这一发现为将PFS作为HL临床试验的主要终点提供了有力支持。

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HL约占所有恶性淋巴瘤的 10%~15%，其发病年龄呈现两个高峰（约25岁与60岁以上）。尽管约80%~90%的患者在一线风险适应性治疗后可获得治愈，但复发或难治性患者预后较差。在临床试验中，PFS和OS是评估HL治疗效果的重要指标。然而，由于HL治愈率较高，评估OS存在诸多困难，如统计效能受限、易受后续治疗影响，且需要长时间、大量患者参与试验。因此，探究PFS与OS的相关性，评估PFS能否作为OS的替代指标，对HL临床研究具有重要意义。

本研究对GHSG的9项随机对照多中心III期试验（HD7-HD15）进行了重新分析，研究时间跨度为1993年1月至2018年8月，纳入了10,605例新诊断HL患者，并分为三个风险组：早期有利、早期不利和晚期HL。PFS定义为从完成初始分期检查到首次进展/复发或任何原因死亡的时间。OS定义为从完成初始分期检查到任何原因死亡的时间。研究使用Cox比例风险（PH）回归模型和线性加权最小二乘回归模型评估治疗对PFS和OS的影响及其相关性。此外，还应用了Wei-Lin-Weissfeld方法的边际Cox PH模型和Copula模型来评估PFS和OS之间的相关性。

患者特征和事件

本研究分析了来自GHSG HD7-HD15随机试验的10,605例患者的个体数据（表1）。虽然早期有利、早期不利和晚期HL的风险特征明显不同，但每个GHSG风险组在不同时间和不同试验中的差异非常小（例如，HD9、HD12和HD15的晚期患者中Ann Arbor分期IV期疾病的比例为33%~35%。PFS和OS的中位观察时间（OT）分别为87.5个月和100.1个月。此外，各试验的PFS观察时间从53.9个月到150.7个月不等，OS观察时间从60.1个月到180.9个月不等。在10,605例患者中，分别记录了1,682例和1,064例患者的至少一次PFS和一次OS事件。

表1. 患者特征

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治疗对PFS和OS的影响及其在试验水平上的相关性

为了评估试验水平上治疗效果的相关性，研究人员在PFS和OS的单独统计分析中估算了普通Cox PH回归系数（表2）。试验层面的分析表明，治疗效果对PFS和OS具有显著相关性（r=0.72，R²= 0.54，P<0.001，图1）。

表2. 治疗对PFS和OS的影响图片5.png

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图1. 在试验水平上对PFS和OS的16个单独估计的治疗效果，并产生r=0.721的线性回归线(95%CI=0.350-0.896)。

有趣的是，在实验性治疗方案（如HD14B，基于BEACOPP的治疗方案与基于ABVD的治疗方案的比较）具有明显优势的情况下，与类似但非优势的实验性治疗方案（如HD12D，基于BEACOPP的方法的比较，图1）相比，治疗效果在OS和PFS之间的可预测性较差。基于这些因素，研究人员计算了一个多元回归模型，将比较治疗方案的类型（等效或非等效，如基于ABVD的治疗方案与基于ABVD的治疗方案被认为是等效的，基于BEACOPP的治疗方案与基于ABVD的治疗方案被认为是非等效的）和GHSG试验各代（G3-G5）的历史效应作为额外的预测因素，这大大改善了预后，并达到了非常强的相关性（R²=0.93，P<0.001，表3）。

表3. 试验水平PFS对OS的估计治疗效果的多元线性回归模型

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研究人员将该预后模型应用于最近的ECHELON-1 III期试验结果，该试验比较了两种ABVD变体（6xABVD与6xAVD+brentuximab vedotin）在晚期HL患者中的应用。ECHELON-1报告的PFS治疗效果HR为0.68，OS治疗效果HR为0.59。该模型预测的ln（HROS）为-0.68，与实际观察到的ln[HROS（0.59）]-0.53非常接近（图2）。因此，该预后模型不仅适用于根据其开发的GHSG数据集，而且还能在当代随机一线试验（ECHELON-1）中根据PFS预测 OS，并具有合理的准确性。

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图2. 使用表2的回归模型预测和观察治疗对OS的影响

治疗效果对PFS和 OS的边际Cox PH模型及其在患者层面的相关性

患者层面的统计分析证实，治疗效果对PFS和OS有很强的相关性（表4）。在试验中，加权Pearson r 在0.61和0.85之间（各P<0.001），除两个例外，所有相关性均r>0.70。总的来说，加Pearson r值为0.74，晚期HL的r值（r=0.78）高于早期疾病（r=0.72）。

表4. 患者水平上对PFS和OS的治疗效果的Pearson积差相关系数(边际Cox模型，WLW) 图片7.png

患者层面的PFS和OS本身与copula模型的相关性

为了在患者层面评估PFS和OS的直接相关性，研究人员采用了copula模型。在所有试验中，与Clayton和Frank copula相比，Gumbel copula与数据的拟合度最高，即AIC和BIC最低。根据Gumbel copula模型得出的患者PFS和OS的相关性观察结果显示，加权Pearson r在0.72和0.83之间（各P<0.001）。相关性的强度和同质性与患者层面的其他结果非常相似。

总结

总之，在HL一线试验中，PFS和OS之间以及治疗和预后对PFS和OS的影响高度相关。由于HL一线治疗的治愈率很高，PFS是比OS更敏感、更可行的终点，并能高度预测治疗对OS的影响，比可靠评估OS要早很多年。因此，本研究结果强烈支持将PFS作为新诊断HL临床试验的主要终点。

参考文献

P.J. Bröckelmann, H. Müller, M. Fuchs, et al. Correlation Between Progression-Free and Overall Survival in Patients with Hodgkin Lymphoma: A Comprehensive Analysis of Individual Patient Data from Randomized GHSG Trials. Annals of Oncology. Received Date: 4 June 2024；Revised Date: 4 December 2024；Accepted Date: 11 December 2024

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

01月20日

史渊

平遥兴康医院 | 肿瘤内科

感谢分享受益匪浅

01月19日

徐宝连

浙江中医药大学附属第二医院(浙江省新华医院) | 血液肿瘤科

支持将PFS作为新诊断HL临床试验的主要终点。

01月18日

魏植强

三明市第一医院沙县医院 | 肿瘤内科

每天学习一点点，每天进步一点点。