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Q&A with Lin Shen：沈琳教授畅谈转化研究创新与肿瘤精准治疗发展

01月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

1月10日，在Cell Press旗下的医学旗舰刊Med上发表了一篇题为“Q&A with Lin Shen”的文章，北京大学肿瘤医院沈琳教授分享了其团队在消化道肿瘤治疗领域的创新研究与临床实践经验。作为中国消化道肿瘤领域的领军专家，沈琳教授深入探讨了转化研究在推动肿瘤治疗创新中的关键作用，重点介绍了其团队在靶向CLDN18.2 CAR-T细胞治疗、围手术期免疫治疗等领域的重要进展。专访中，沈琳教授就中国创新药物研发面临的挑战和机遇展开剖析，分享了对肿瘤精准治疗未来发展的见解，并探讨了开展临床研究与人才培养的重要经验。【肿瘤资讯】整理了此次Q&A访谈的重要内容。

Q1：您能否分享转化研究的重要性及其在推动癌症治疗创新中的作用？

沈琳教授：转化研究是基础研究走向临床应用的重要桥梁，是医学创新中不可或缺的关键环节。它在肿瘤学创新中发挥着尤为重要的作用。通过转化研究，基础科学发现可以成功转化为临床应用。近年来免疫治疗的成功就是最好的例证，这些成果通过规范的临床试验得到验证并推广应用。

基于临床实践中观察到的治疗反应差异，包括分子影像学、生物标志物检测、基因检测和多组学分析等转化研究手段帮助我们深入理解肿瘤遗传特征、蛋白质表达和免疫微环境的变化。这些技术揭示了这些因素与临床疗效和预后之间的关联。这些认识不仅有助于设计精准的联合治疗方案，还帮助我们识别药物耐药的关键因素。由此推动了新靶点的发现，帮助克服药物耐药性，加快新药研发进程，最终提升癌症治疗效果。这一点在我们研究HER2阳性胃癌患者的抗HER2靶向治疗联合PD-1单抗治疗方案时得到了充分验证。

Q2：能否谈谈您目前主导的一些重要研究项目及其对癌症治疗和患者预后的潜在影响？

沈琳教授：首先要提到的是CT041-CG4006试验。CAR-T细胞疗法虽然在血液系统恶性肿瘤治疗中取得了突破性进展，但在实体瘤治疗中面临诸多挑战，包括缺乏特异性抗原、肿瘤免疫抑制微环境、肿瘤异质性以及CAR-T细胞在实体瘤中的迁移受限（migration barriers）等。在开展消化道肿瘤细胞治疗研究时，首要任务是找到合适的肿瘤特异性抗原，以及能够持续优化CAR-T产品的合作伙伴。我们最初选择了以CLDN18.2为靶点的CAR-T CT041进行评估，通过临床前研究深入了解CLDN18.2在胃癌、胰腺癌和胆道癌中的分布特征和临床表现。我们深入研究了CLDN18.2高表达胃癌的免疫微环境特点，同时评估了治疗过程中可能出现的靶向治疗脱靶效应（on-target off-tumor effects）风险。通过优化临床研究方案并制定详细的风险防控措施，确保了研究安全顺利开展并取得突破性进展。此外，我们还在探索将其应用于胃癌一线治疗和辅助治疗的可能性，为解决胃癌腹膜转移这一临床难题带来了新希望。这使靶向CLDN18.2 CAR-T疗法在实体瘤细胞治疗领域处于领先地位。

第二个重要项目是正在进行的HLX10-006-GCneo试验。这项研究聚焦于斯鲁利单抗（Serplulimab）在胃癌围手术期的应用价值，其设计源于对胃癌一线治疗现状的深入思考。目前多个PD-1单抗联合化疗方案在PD-L1 CPS<5的胃癌患者中疗效欠佳。因此，不同于针对所有患者的全球胃癌围手术期治疗临床试验，我们特别选择了PD-L1高表达（CPS≥5）的III期胃癌患者群体。考虑到患者术后体能恢复缓慢，可能难以耐受化疗，试验组术后仅给予PD-1单抗维持治疗。目前已完成患者入组，正在进行随访观察，首次中期分析结果预计明年发布。这项研究有望为局部晚期胃癌的综合治疗提供新的标准方案。

我们还在开展其他几项重要临床研究。中国的食管癌患者占全球病例总数的一半以上，手术后复发转移率居高不下。为改变这一现状，术前治疗显得尤为重要。我们设计了术前PD-1联合化疗方案，旨在避免放疗带来的手术并发症风险，同时改善患者的预后。在CLDN18.2高表达胃癌的治疗研究中，全球临床试验显示CLDN18.2单抗联合化疗的生存获益不令人满意，但我们的转化研究发现抗CLDN18.2治疗能够上调PD-L1的表达，与PD-1单抗联合使用可能带来更好的治疗效果。基于这一发现，我们开展了相应的1期和2期临床试验，初步结果令人鼓舞。目前3期临床试验也在积极推进中。

为解决未被满足的临床需求，我们正在积极探索克服PD-1耐药的新型药物，如用于胃癌、胰腺癌和食管癌治疗的CCR8抑制剂和EGFR-HER3-ADC。这些药物在1期和2期临床试验中展现出良好的发展前景，3期临床试验正在进行中。

Q3：在推动新型抗肿瘤药物在中国获批上市方面，您遇到了哪些挑战？

沈琳教授：中国庞大的患者群体及其临床需求推动了新药临床研究的快速发展。自2015年以来，中国创新药物临床试验经历了重大转变，这种转变主要源于临床需求的驱动，尤其推动了肿瘤领域的新药研发。然而，由于严格的监管要求，监管机构在审批时格外谨慎，特别是对于全球first-in-class新药的临床研究。我们也在临床研究的设计初期和实施过程中加强与国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的沟通，同时多项新政策也越来越支持创新药物的临床探索。

当新药适应症获得批准后，各医学专业委员会和学会会将其纳入诊疗指南，并为临床医生组织专业培训。这些培训帮助医生掌握新药的合理使用方法以及不良反应的预防和处理。医生可以在获批适应症范围内开具处方，提高患者用药的可及性。当前新药上市后价格机制的改善和医保与商业保险的协同发展正在逐步推进。

Q4：您对肿瘤学临床试验和转化研究的未来发展方向有何看法，特别是在新兴治疗和精准医学方法的背景下？

沈琳教授：深入的转化研究工作是确保临床研究成功的关键，也是发现first-in-class药物靶点的重要源泉，同时为临床联合治疗策略提供了科学依据。肿瘤精准医学（precision medicine）是未来发展方向，特别是在免疫治疗进入临床实践后，这一趋势更加明显。当前的临床前研究面临着更大的挑战，因为动物实验往往难以完全模拟人体反应。尽管患者源性异种移植模型（PDX）、患者源性类器官（PDO）和患者源性肿瘤chips（PTC）较传统细胞系和细胞源性异种移植模型（CDX）有了明显进步，但掌握人体治疗过程中的动态变化仍是破解药物耐药机制的关键。多组学分析和人工智能（AI）等前沿技术极大促进了转化研究的发展。然而，我们对肿瘤演变规律的认识仍有限。需要进一步加强临床转化研究，推动新药、新方案和新技术更快地进入临床应用。这些新兴治疗手段有望突破传统限制和现有药物开发瓶颈，可能成为解决当前肿瘤治疗难题最有希望的方向。

Q5：作为一名科学家、临床医生和团队领导者，您如何平衡研究、临床实践和人才培养的角色，以推进中国的癌症研究？

沈琳教授：首先，要成为一名优秀的临床医生。该角色使我们能够深入理解患者的病情特点和现有治疗方法的局限性，这为设计临床研究了奠定基础，为寻求新的治疗药物和方法提供了方向，同时也为转化研究提供明确的问题导向和资源支持。

作为临床科学家，首要的是要具备临床医生的素养，能够从个案中发现普遍性问题，将临床问题提炼为科学命题，并设计实施解决方案。这需要具备开展转化研究、临床研究的能力，以及较强的组织协调能力。在日常临床工作中，我们注重培养年轻医生的临床思维、观察能力和专业素养。在开展临床和转化研究时，我们着力培养年轻医生发现（grasp）、分析（analyze）、提炼（refine）并解决（solve）临床问题的能力。在中国，我们独特的临床培训体系、临床工作模式、丰富的患者资源和实践机会，都为年轻医生的成长提供了良好的环境。这些要素已融入我们的日常工作中，让导师（mentors）和学员（trainees）都能在这个过程中共同进步。

参考文献

https://www.cell.com/med/fulltext/S2666-6340(24)00481-1

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-Marie

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