由北京健康促进会发起的“希愈纪”2024血液肿瘤临床思维菁英show项目自2024年6月启动以来，踊跃出许多血液肿瘤领域优秀的病例，本系列旨在通过摘取出该项目突出病例，使更多的临床医师更快、更便捷的学习血液疾病诊疗相关知识，促进血液疾病个体化和全程规范治疗，帮助更多血液肿瘤患者获得获得创新前沿的诊疗方案，造福更多患者。本文分享两例CAR-T细胞疗法治疗后复发多重耐药MM的治疗经验体会，详情如下。
病例1——病例简介
患者信息
一般资料：患者女，60岁；
现病史：2015年1月，患者因“乏力胸闷一月” 就诊于江苏大学附属医院。
既往史：无特殊病史。
辅助检查
血常规：白细胞总数:8.6 109/L、血红蛋白:46g/L、红细胞计数:1.41 1012/L、
血小板计数:102 109/L；
血β2-微球蛋白：5.82mg/L；
生化：球蛋白85.8 g/L、白蛋白 29.9g/L、LDH正常、肌酐正常；
免疫球蛋白系列：免疫球蛋白A:0.12 g/L、免疫球蛋白G:86.00 g/L、免疫球蛋白M:0.10 g/L、κ-轻链:138.00 g/L、λ-轻链:0.53 g/L；
24小时尿轻链：尿κ轻链:5472mg/24小时；
免疫固定电泳：可见单克隆IgG-κ条带；
骨髓涂片：骨髓瘤细胞占65%；
免疫分型：浆细胞表型表达异常，CD138:60%、CD38:92%、CD56:60%、HLA-DR:98%、cKappa:93%；
X线：颅骨骨质密度减低，可见多发穿凿样骨质破坏区，骨盆未见明显异常；
心电图检查：无异常；
心脏彩超：1、轻度二尖瓣反流 2、左室舒张功能减退。
临床诊断
多发性骨髓瘤（IgG-κ型，D-S分期 Ⅲ期A组，ISS分期 Ⅲ期）
治疗经过
2015年1月11日，予以BD方案（硼替佐米 2.5mg d1,8,15,22；地塞米松 40mg d1-2,8-9,15-16,22-23）治疗三个疗程，之后患者自行停止治疗。疗效评估为VGPR；
2017年11月6日，予以RVD方案（硼替佐咪 2.5mg d1,8,15,22；雷那度胺 25mg d1-21；地塞米松40mg d1,8,15,22）方案治疗三个疗程，之后患者再次自行中断治疗。疗效评估为VGPR；
2017年11月27日，该患者出现第一次进展；
血红蛋白70 g/L，免疫球蛋白IgG:91.80 g/L，骨髓象见19.5%骨髓瘤细胞，血清游离κ轻链805mg/L。
2020年3月6日，该患者出现第二次进展；
患者腰痛加重，免疫球蛋白G升高至86.60 g/L（原：9.67g/L）、24小时尿KAP:584.40 mg/24h。
2020年3月11日，予以IRD方案（伊沙佐米 4mg qw*3次+来那度胺 25mg d1-21+地塞米松 20mg*2天qw*4次）联合治疗三个疗程，之后患者间断口服R维持。疗效评估为PR。
2021年10月25日，该患者出现第三次进展；
患者腰痛加重，免疫球蛋白G升高至144g/L（原：12.4g/L）；
2021年11月5日，予以间断IPD方案（伊沙佐米 4mg qw*3次；泊马度胺 4mg d1-21；地塞米松 20mg d1-2;8-9;15-16）治疗五个疗程。疗效评估为PR。
2023年1月3日，该患者出下第四次进展；
免疫球蛋白G升高至89g/L（原：18.2g/L）；
2023年1月至3月，予以DPD方案（达雷妥尤单抗 +泊马度胺+地塞米松）治疗三个疗程。
2023年4月16日，免疫球蛋白G下降至89g/L（原：90.4g/L）。疗效评估为SD。
2023年4月13日，予以FC方案化疗；
2023年4月18日，回输BCMA CAR-T细胞治疗；
无进展生存期（PFS）为13个月；细胞因子释放综合征（CRS）反应2级，无CAR-T细胞相关脑病综合征（CRES）；疗效评估为VGPR；
2024年5月31日，该患者出现第五次进展；
患者乏力、腰痛，血红蛋白:64g/L、血小板计数:15 109/L、白细胞总数:3.8 10^9/L；
免疫球蛋白A 0.19 g/L、免疫球蛋白G 94.3 g/L、免疫球蛋白M 0.51g/L、κ-轻链125 g/L、λ轻链 1.86 g/L；
24小时尿轻链：κ-轻链 1881 mg/24；
免疫固定电泳：单克隆IgG-κ条带；
CT：双侧锁骨、双侧肩胛骨、双侧部分肋骨、胸骨及胸椎混杂密度影，符合多发性骨髓瘤改变， T4及T10椎体轻度压缩性改变；
2024年6月3日，予以SKD方案（塞利尼索 60mg qw+卡非佐米 20/27mg/m2 *2天 qw+地塞米松 20mg qw）治疗2疗程；
2024年7月24日，免疫球蛋白降低至20.4 g/L（原：G 94.3 g/L），疗效评估为PR；目前SKD方案继续治疗中。
病例2——病例简介
患者信息
一般资料：患者女，68岁；
现病史：2016年4月，患者因“头昏乏力一月” 就诊于江苏大学附属医院。
既往史：无特殊病史。
辅助检查
血常规：血红蛋白87 g/L、血小板计数273x109/L、白细胞数目6.8x109/L；
β2-MG：7.54 mg/L；
生化: 球蛋白46.2 g/L、白蛋白 26.2g/L、LDH正常；
免疫球蛋白A 34.3 g/L、免疫球蛋白G 5.66 g/L、免疫球蛋白M 0.2g/L κ-轻链 3.99 g/L、λ-轻链 7.02 g/L；
24小时尿轻链：λ-轻链 322.0 mg/24h
免疫固定电泳：可见单克隆IgA-λ条带；
胸部CT：左肺及右下肺感染，双侧胸腔积液，少量心包积液；
骨髓涂片：可见14%骨髓瘤细胞；
免疫分型示：CD138+CD38+CD56+CD19-细胞占该骨髓有核细胞的8%；
染色体：45XX，-3[3]/46XX[12]
FISH检测：17p-阳性；1q21 阴性；t(4;14)阴性；t(14;16)阴性；t(11;14)阴性；
皮肤活检：刚果红染色（-）（图1）
X线：颅骨多个穿凿样骨质破坏区、右侧第4肋骨骨质破坏；
PET-CT：左侧肩胛骨、右侧第4前肋及胸骨膨胀性骨质破坏；
右前胸壁肿块穿刺活检：多发性骨髓瘤累及胸壁（图2）
临床诊断
多发性骨髓瘤（IgA-λ型，D-S分期 Ⅲ期A组，ISS分期 Ⅲ期，R-ISS分期 Ⅲ期），伴髓外浆细胞瘤；
mSMART：高危
治疗经过
2016年6月13日，予以MPT方案（马法兰6mg d1-7，泼尼松60mg d1-7，沙利度胺100mg qd）治疗六个疗程。IgA 降低至16g/L（原：40.8 g/L），疗效评估为PR；
2017年1月21日，予以BD方案（万珂 2.0mg qw*4+地塞米松 20mg qw*4）治疗八个疗程。IgA降低至6.17g/L（原：16g/L），疗效评估为PR；
2018年4月，该患者出现首次病情进展；
IgA升高至12.8g/L（原：7.6g/L）；
2018年4月，予以VRD方案联合治疗3疗程， RD方案长期维持治疗。疗效评估为PR；
2021年7月，该患者出现第二次进展；
患者腰痛加重，IgA升高至17.2 g/L（原：5.7g/L）；骨髓：可见13.5%骨髓瘤细胞，FISH：17p-阳性；
2021年8月，予以ID方案（伊沙佐米4mg d1、8、15+地塞米松20mg d1、8、15）两个疗程，疗效评估为SD；2021年10月，改为PD方案（泊马度胺4mg d1-21+地塞米松20mg qw) ；2021年11月16日，予以Dara-PD方案，两个疗程后疗效CR，之后持续给予Dara-PD方案治疗；
2022年8月，该患者出现第三次进展；
患者腰痛加重，Ig A 升高至10.2 g/L（原：0.23g/L）；骨髓：可见9.5%骨髓瘤细胞；染色体：47,XX,der(1)dup(1)(q11q43),+3[2]/49,XX,der(1)dup(1)(q11 q43),+3,+6,+7[2]/46,XX[6]；脊柱MRI：多发骨髓瘤治疗后改变（病灶较前增多，椎体压缩较前加重）（图3）；
2022年9月29日，予以FC方案化疗；
2022年10月4日，回输BCMA CAR-T细胞治疗；
PFS为7个月；无CRS、CRES；疗效评估为CR；
2023年5月，患者出现右上臂疼痛，BCMA CAR-T治疗后7月，出现第四次进展（EMD）；
免疫固定电泳由阴性转阳性；免疫球蛋白A升高至2.69 g/L（原：0.07g/L）；
2023年5月10日，行MRI：右侧肱骨上段髓腔内异常信号伴周围软组织肿胀，结合病史，考虑多发性骨髓瘤；
该患者加入临床实验，制备GPRC5D CAR-T细胞
2023年5月27日，予以达雷妥尤单抗+卡非佐米+地塞米松方案治疗1疗程，患者右上臂疼痛减轻；
2023年7月14日，予以FC方案预化疗；
2023年7月20日，输注GPRC5D CAR-T细胞治疗，疗效评估为CR；
GPRC5D CAR-T细胞治疗后2周，患者右上臂疼痛好转；MRI结果回示：病灶较前明显缩小（图4）；
2024年5月，患者发现前胸部肿块，GPRC5D CAR-T细胞治疗后10月，出现第五次进展（EMD）；
IgA下降至0.88g/L；
24小时尿轻链：正常；
骨髓涂片：粒、红、巨三系增生，未见浆细胞；
免疫分型：骨髓可见0.84% λ轻链限制性表达的浆细胞；
2024年5月28日，予以SKD方案（卡非佐米+塞利尼索+地塞米松）治疗2疗程；
2024年7月4日复查胸部CT示胸骨旁见软组织密度团块影明显缩小，目前SKD方案继续治疗中。
总结
本次病例分享涉及2例MM患者，二者均历经多线治疗且呈现多重耐药及药物暴露状况。在既往治疗中，涵盖多个IMiDs、PI、CD38 单抗以及CAR-T细胞治疗等多种手段。其中病例1患者在BCMA CAR-T细胞治疗后病情进展，病例2患者则于BCMA CAR-T细胞及GPRC5D CAR-T治疗后出现疾病恶化。尽管经历多达5次的病情进展，但令人瞩目的是，两例患者的OS分别达到115个月和100个月。现阶段采用SKD方案进行治疗，已初见成效，后续需持续密切观察，进一步评估该方案对患者长期预后的影响及潜在价值，为MM的难治性病例治疗提供重要参考依据。
排版编辑：肿瘤资讯-CXY
苏公网安备32059002004080号
