2024年12月28日，中国临床肿瘤学会青年专家委员会（CSCO YOUNG）年终会于上海盛大召开，大会特别邀请到内地及中国香港肿瘤医学领域的领军人物和杰出人才，怀揣智慧见解，共建友谊平台，共襄学术盛宴，探索肿瘤治疗发展新方向。会议期间，上海市东方医院薛俊丽教授进行了2024胃肠道肿瘤年终盘点的主题分享，【肿瘤资讯】特整理胃癌篇主要内容，以飨读者。
胃癌围手术期治疗
TOPGEAR：在可切除胃癌围手术期治疗中增加术前放疗未取得长期获益
TOPGEAR研究旨在评估在可切除胃癌围手术期治疗中增加术前放化疗是否能改善患者的OS。入组患者按1:1分组随机接受ECF或FLOT方案和手术，或在此基础上联合同步放化疗。结果显示，化疗联合术前放疗组的pCR率更高（16.8% vs 8%），但这一短期优势并未转化为中长期生存获益，两组的中位OS相当（46.4个月 vs 49.4个月），中位PFS分别为31.4个月和31.8个月。因此，术前放疗在可切除胃癌围手术期治疗中的长期获益仍需进一步确认。
KEYNOTE-585研究事后分析：特定患者群体可能从围手术期免疫联合化疗中获益
KEYNOTE-585研究的事后分析数据表明，围手术期化疗联合帕博利珠单抗能够改善局部晚期胃/胃食管交界处癌（GC/GEJC）患者的pCR率（13.9% vs 2.8%）和MPR率（31.5% vs 22.2%）。此外，联合帕博利珠单抗能够进一步提升淋巴结阴性（yPN0）和T4降到T1的患者比例。从长期的EFS和OS生存数据来看，达到pCR、MPR或N0降期的患者，EFS和OS获益较为明显。对于达到pCR或MPR的患者，联合帕博利珠单抗有一定的获益趋势；对于达到N0或其他降期的患者，联合帕博利珠单抗的获益并不明显。这表明如何筛选免疫治疗的优势获益人群仍是一个重要挑战。
在胃癌围手术期治疗中，如何有效实施“加法”策略是当前需要深入探索的问题。目前，术前放疗的加入并未带来长期生存获益，而免疫治疗尽管在特定患者群体中显示出获益趋势，但如何筛选优势获益人群仍是关键挑战。
胃癌晚期靶向治疗
KEYNOTE-811：支持帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER2阳性且PD-L1 CPS≥1的晚期胃癌患者
KEYNOTE-811研究探讨了帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗在HER2阳性晚期GC/GEJC中的疗效。研究结果显示，无论是在ITT人群中，还是在PD-L1 CPS≥1的患者中，中位OS和PFS均有显著获益，ORR和中位缓解持续时间（DOR）也显著提升。然而，对于PD-L1 CPS＜1的患者，帕博利珠单抗组的获益并不明显。因此，在2024年NCCN指南的更新中，仅对HER2阳性且PD-L1 CPS≥1的患者，推荐联合帕博利珠单抗的治疗。
DESTINY-Gastric03：T-DXd+氟尿嘧啶±帕博利珠单抗一线治疗显著提高HER2阳性晚期胃癌患者的PFS和OS
DESTINY-Gastric03研究探索了德曲妥珠单抗（T-DXd）联合不同方案在HER2表达晚期胃癌中的疗效和安全性。研究结果表明，在一线治疗中T-DXd联合氟尿嘧啶化疗获益更好；对于PD-L1 CPS≥1的人群，T-DXd联合帕博利珠单抗和化疗的生存获益更优。这提示在HER2阳性晚期胃癌的治疗中，ADC联合免疫治疗的策略可能需要考虑PD-L1 CPS≥1的患者。不过，对于ADC联合免疫治疗模式，如何筛选获益人群仍需深入探索。HER2表达强度、CPS评分高低是否为决定该联合模式的敏感人群，目前尚待进一步确证。
TranStar102：Claudin 18.2单抗联合纳武利尤单抗治疗获益似乎与CPS无关
TranStar102研究旨在探索Claudin 18.2单抗osemitamab（TST001）联合纳武利尤单抗和CAPOX方案一线治疗晚期GC/GEJC的安全性和有效性。结果显示，Claudin 18.2中/高表达患者的ORR为68.0%，中位PFS为14.2个月。值得注意的是，对于PD-L1 CPS＜5的患者，Claudin 18.2中/高表达患者的ORR为71.4%，中位PFS为16.6个月。这表明，Claudin 18.2单抗联合纳武利尤单抗治疗的获益似乎与CPS无关。
如何精准识别靶免化联合策略的获益人群仍是一个挑战，是否只有HER2阳性或Claudin 18.2中/高表达或PD-L1 CPS≥1或≥5的患者，才能从靶免化联合治疗中获益？TranStar102研究数据表明并非如此。因此，未来需要进一步探索如何结合现有的生物标志物，精准框定获益人群，而不是简单的1+1+1来筛选人群。
胃癌免疫治疗
IKF-AIO-Moonlight：双免联合治疗在晚期胃癌一线治疗中并未显示出显著获益
IKF-AIO-Moonlight研究探索了双免联合治疗在晚期胃癌一线治疗中的疗效。结果显示，FOLFOX联合双免治疗（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）无论是在ITT人群还是PD-L1 CPS≥1的人群中，中位PFS和OS均未优于对照组。目前，双免联合治疗在晚期胃癌一线治疗中尚未有明确的适应证和充分的数据支持，且获益并不显著。因此，进一步讨论给药顺序的问题似乎意义不大。
COMPASSION-15：无论PD-L1表达水平如何，卡度尼利单抗联合化疗均能显著改善HER2阴性不可切除局部晚期或转移性胃癌患者的PFS和OS
COMPASSION-15研究评估了卡度尼利单抗（AK104）联合化疗在HER2阴性不可切除局部晚期或转移性胃癌一线治疗中的疗效。结果显示，联合治疗组的中位OS为15.0个月，安慰剂组为10.8个月（HR=0.62）；两组的中位PFS分别为7.0个月和5.3个月（HR=0.53）。在PD-L1 CPS≥5的人群中，两组的中位OS分别为未达到和10.6个月（HR=0.56），中位PFS分别为6.9个月和5.5个月（HR=0.51）。在PD-L1 CPS＜5的人群中，两组的中位OS分别为14.8个月和11.1个月（HR=0.70），中位PFS分别为6.9个月和4.6个月（HR=0.60）。
SHR-1701联合CAPOX一线治疗方案显著延长HER2阴性晚期胃癌患者的PFS和OS
2024年ESMO年会公布了一项双特异性抗体SHR-1701（可同时靶向PD-L1/TGF-β）联合CAPOX方案一线治疗HER2阴性晚期胃癌的研究结果。结果显示，无论在ITT人群还是PD-L1 CPS≥5人群中，中位PFS和OS均显著延长。
尽管在ORIENT-16研究中，PD-L1 CPS≥5患者的中位OS已达到18.4个月，但Moonlight研究是阴性结果，而COMPASSION-15研究及SHR-1701的数据也显示，双特异性抗体联合标准治疗能让晚期胃癌一线治疗患者生存有较大获益。不过，就目前数据看，各研究一线中位OS在16-17个月左右，因此，结合上述数据，结合药物可及性以及卫生经济学考量，双特异性抗体或双免联合治疗是否能成为临床治疗的优选方案之一，值得在未来的临床实践中深入探讨。
总结
2024年胃肠道肿瘤治疗领域取得了显著进展，同时也提炼出一些关键问题，包括如何优化围手术期治疗策略、如何为特定患者群体选择最佳治疗方案、以及如何筛选优势获益人群等，这些问题将对未来的研究方向和临床实践产生重要影响。期待各位专家同道共同努力，推动胃肠肿瘤治疗的进步。
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