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随着布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）和B细胞淋巴瘤2抑制剂（BCL-2i）等高效靶向疗法的出现，慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的治疗格局经历了重大转变。然而，对于这些疗法难以治愈或不耐受的患者而言，可供选择的治疗方法相对有限，导致患者的生存率较低，这突显了尚未满足的重要临床需求。嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗的引入彻底改变了癌症治疗的格局，显著提高了许多侵袭性B细胞恶性肿瘤患者的生存率 [1] 。尽管靶向CD19的CAR-T（CAR-T 19）细胞治疗已在CLL治疗领域显示出一定的疗效，但其发展也一直面临诸多挑战 [1] 。
在本届ASH大会上，CAR-T细胞治疗在CLL治疗中的应用成为重要话题之一，受到广泛讨论。本文将对ASH年会中与此相关的重要研究成果进行深入解读，以飨读者。
Liso-cel联合伊布替尼疗法有望突破R/R CLL/SLL治疗困境 [2]
复发或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）患者，在BTKi和BCL-2i治疗失败后，面临着治疗选择有限及不良结局的困境。Lisocabtagene Maraleucel（liso-cel）是一种自体CAR-T 19细胞治疗。在开放标签、单臂、Ⅰ-Ⅱ期TRANSCEND CLL 004（NCT03331198）研究初步分析中，经过多线治疗的R/R CLL/SLL患者接受了liso-cel单次静脉输注，并显示出快速、深入和持久的应答，且安全性可控 [3] 。中期分析结果表明，随着随访时间的延长，liso-cel治疗的客观缓解率（ORR）为44%、完全缓解/完全缓解伴血液学不完全恢复（CR/CRi）率为20%、血液中微小残留病阴性（uMRD）率高达64%，未出现新的安全性信号 [4] 。同时，研究显示，伊布替尼联合其他CAR-T细胞治疗在R/R CLL/SLL患者中显示出较高的ORR，并能降低细胞因子释放综合征（CRS）的严重程度 [5,6] 。TRANSCEND CLL 004研究的I期剂量递增部分确定liso-cel目标剂量DL2作为II期研究推荐剂量 [7] 。本届ASH大会上， 美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心 的 William G. Wierda教授 报告了TRANSCEND CLL 004研究中liso-cel与伊布替尼联合治疗R/R CLL/SLL患者的结果，该联合疗法展现出显著的疗效，并且安全性良好，有望为R/R CLL/SLL患者提供新的治疗选择。
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邱录贵 教授
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）
Liso-cel与伊布替尼联合治疗组的患者为年龄≥18岁、已接受多线治疗（包括BTKi或维奈克拉治疗）、活动能力和器官功能正常且无中枢神经系统侵犯的R/R CLL/SLL患者。患者接受伊布替尼（≤420 mg/d）治疗直至白细胞单采，并在liso-cel（DL1或DL2）后继续使用伊布替尼，最长90天或根据需要延长。主要终点为DL2的CR/CRi率，次要终点包括安全性、ORR、缓解持续时间（DOR）、CR/CRi持续时间（DOCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和血液uMRD率等。细胞动力学为探索性终点。疗效分析针对仅DL2，安全性分析涵盖DL1和DL2患者。
截至2024年12月1日，共65例CLL/SLL患者接受白细胞单采，其中56例患者接受了伊布替尼与liso-cel联合治疗（DL1，5例；DL2，51例）。这些患者中有28例（50%）中止研究，11例（20%）完成研究，17例（30%）仍在研究中。患者中位年龄为65岁，中位随访时间为24.8个月。98%的患者具有高危细胞遗传学特征。43%的患者乳酸脱氢酶水平≥正常上限。既往中位治疗线数为5（范围：1~3）。在liso-cel治疗前后，伊布替尼的中位暴露时间分别为34天（范围：15~188）和95天（范围：6~1517）。
疗效方面 ，在DL2时，伊布替尼联合liso-cel治疗的ORR为86%（95% CI：74%~94%），至首次缓解的中位时间为1.0个月（范围：0.9~6.0），中位DOR为41.4个月（95% CI：23.3~未达到）。伊布替尼联合liso-cel治疗的CR/CRi率为45%（95% CI：31%~60%），至首次CR/CRi的中位时间为3个月（范围：0.9~12.1），中位DOCR未达到（95% CI：26.6~未达到）。另外，研究中患者的中位PFS为31.4个月（95% CI：20.1~未达到），中位OS尚未达到（95% CI：27.5-未达到）。血液和骨髓中的uMRD率分别为86%（95% CI：74%~94%）和84%（95% CI：71%~93%）。这些结果表明， 伊布替尼联合liso-cel治疗在多项疗效指标上表现良好，ORR高达86%，缓解迅速，中位DOR较长，CR/CRi率和uMRD率也较高。这种深度缓解可能带来更长的生存期，中位PFS为31.4个月，OS尚未达到，显示该联合疗法在R/R CLL/SLL患者中的应用潜力，有望显著改善患者生存获益。
安全性方面 ，48例（86%）患者出现了≥3级治疗期间出现不良事件（TEAE），最常见的为中性粒细胞减少（52%）和贫血（41%），未观察到5级TEAE。32例（57%）患者经历了liso-cel相关的≥3级TEAE；24例（43%）患者经历了伊布替尼相关的≥3级TEAE，如高血压（7%）和心房颤动（2%）。另外，45例（80%）患者出现任何级别的CRS（其中≥3级为2例）；23例（41%）患者经历了任何级别的神经事件（其中≥3级为6例）；8例患者（14%）出现≥3级感染；5例（9%）患者出现第二原发性恶性肿瘤。此外，25例（45%）患者在治疗30天内出现≥3级持续性血细胞减少症，大多数在90天内恢复到≤2级。16例患者在输注后死亡（死因包括PD、未知因素、COVID-19及脓毒症/心源性休克），而在liso-cel输注后3个月内未见早期死亡病例。
药代动力学方面 ，liso-cel显示出快速扩增（中位tmax=10天），并在输注后42个月仍可检测到CAR拷贝。上述结果表明， 伊布替尼与liso-cel联合治疗R/R CLL/SLL安全可耐受，且在与BTKi联用的背景下，liso-cel呈现出快速而持久的扩增能力。
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William G. Wierda教授：liso-cel已获得FDA批准，用于治疗已接受BTKi和BCL-2i等至少两种治疗的成人R/R CLL/SLL患者。既往研究显示，liso-cel单药治疗的CR率为20%，ORR约为44%。使用伊布替尼的患者中采集的T细胞可以制备出更强效的CAR-T细胞治疗产品，从而可能提升疗效。我们展示了联合治疗队列的研究结果，患者或正在使用伊布替尼，或既往使用后重新启用，并在T细胞采集和liso-cel输注后的90天内持续使用伊布替尼。我们发现， 在这些平均接受过5线治疗的R/R CLL/SLL患者中，liso-cel与伊布替尼联合治疗达到了86%的ORR、45%的CR率和86%的血液uMRD率，且安全性可控。我们建议在比较时应保持谨慎，尽管不同组别的疾病基线特征有所不同，但liso-cel与伊布替尼联合治疗的ORR和CR率均高于liso-cel单药治疗，且≥3级CRS和神经事件的发生率较低。此外，我们还观察到liso-cel输注后有效扩增，并且在两个剂量水平的扩增情况相似，可持续长达42个月。相信这些鼓舞人心的数据将支持liso-cel与伊布替尼联合治疗作为R/R CLL/SLL患者的一种有前景的新治疗策略。
CLL有望治愈：接受CAR-T 19细胞疗法并至少达到1年缓解的患者，长期效果值得期待 [8]
尽管治疗进展改善了部分患者的预后，但R/R CLL患者仍面临无法通过标准疗法获得治愈的严峻挑战，且通常预后不佳。近期，多项研究表明，CAR-T细胞治疗为这些患者带来了突破性的持久缓解，部分患者甚至在超过10年的时间内无需进一步治疗即可维持无病状态 [9] 。然而，目前CAR-T细胞治疗的长期效果仍仅限于少数CLL患者群体。在本届ASH大会上， 美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院 的 Benjamin F. Frost教授 汇报了CAR-T细胞疗法治疗R/R CLL的重大突破：两项CAR-T细胞治疗的临床试验中，研究者对大量R/R CLL患者进行了超过6.5年的中位随访，取得了显著的长期治疗效果。这一发现为CLL患者带来了治愈的希望，令人鼓舞。
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邱录贵 教授
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）
现有的标准疗法对R/R CLL患者仍无法实现治愈，研究显示12.2%~38.6%的患者在一线治疗后病情进展 [10]。此外，在同时接受BTKi和BCL-2i治疗的患者中，有48%发展为“双重难治” [11]。目前，异基因造血干细胞移植被认为是唯一具有治愈潜力的治疗方法。然而，CAR-T细胞治疗的出现改变了这一局面。研究者对两项CAR-T细胞治疗R/R CLL的临床试验进行了随访分析。NCT01747486试验中，38例至少接受过二线治疗的R/R CLL患者接受了鼠源性CAR-T 19细胞单药治疗；NCT02640209试验中，19例至少接受过一线治疗并在治疗期间继续使用伊布替尼的患者接受了人源性CAR-T 19细胞输注治疗。对两项试验中的31例患者（14例来自NCT01747486，17例来自NCT02640209）进行了里程碑式分析，结果显示这些患者在1年后至少获得部分缓解且没有进展。研究主要终点为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），并分析了这些结果与治疗第一年内实现CR之间的关联。
CAR-T 19细胞治疗的患者中位年龄为62.3岁（范围：42.7~78.1岁），接受的中位治疗线数为3（范围：1~17）。值得注意的是，高达90.3%的患者（28例）存在不良的细胞遗传学或分子学异常，可能影响治疗效果。在治疗前，患者骨髓中的CLL肿瘤负荷中位数为30%（范围：1%~90%）。
疗效方面 ，接受CAR-T 19细胞单药治疗的患者，输注后的中位随访时间为9.1年（范围：1.2~13.4），同时接受伊布替尼治疗的患者中位随访时间为6.1年（范围：1.4~7.3），所有患者的中位随访时间为6.5年（范围：1.2~13.4年）。输注后5年，在治疗1年达到PR或更好的患者中，CAR-T 19细胞单药治疗组的PFS率为57.1%（95% CI：22.0%~92.3%），而同时接受伊布替尼治疗的患者PFS率为64.7%（95% CI：37.2%~92.2%）。同样在这些患者中，CAR-T 19细胞单药治疗组的OS率为78.6%（95% CI：53.9%~100%），而同时接受伊布替尼治疗的患者OS率为70.6%（95% CI：44.8%~96.4%）。两组患者的中位PFS和OS均未达到。在31例患者中，经过1年随访的24例（77.4%）患者未见疾病进展，其中19例（79.1%）患者的随访时间超过5年，且在4年内未复发。在31例患者中，22例（71%）患者在输注后第一年达到CR。达CR患者的OS率和PFS率均明显高于未达CR患者（分别为P=0.012和P=0.033）。此外，在同时接受伊布替尼治疗的17例患者中，有11例（64.7%）患者在临床缓解期间停用伊布替尼，其中10例（90.9%）在未接受进一步治疗的情况下仍保持缓解。停用伊布替尼的中位时间为输注CAR-T 19细胞治疗后1.2年（范围：0.4~5.5）。末次随访时4例（23.5%）患者仍在使用伊布替尼，2例患者（11.85%）因疑似出现伊布替尼的副作用（心房颤动和关节疼痛）而更换为其他BTKi。这些数据表明， CAR-T 19细胞治疗R/R CLL在长期随访中显示出显著的持久效果，尤其是对于治疗第1年内达到CR的患者，其长期PFS和OS显著提高，表明第1年疗效评估为CR对于预测长期结果的重要性。
安全性方面 ，两组患者的死亡原因包括CLL（n=1）、感染（n=2）或新的原发性恶性肿瘤（n=1）。低丙种球蛋白血症很常见，90.3%的患者至少接受过一次静脉丙种球蛋白（IVIG）治疗，67.7%的患者在末次随访时仍在接受每月一次IVIG治疗，提示CAR-T 19细胞依然活跃。
细胞动力学方面 ，22例在输注后至少1年（范围：1.02~10.7年）进行外周血流式细胞术检测的患者中，有16例（72.7%）的B细胞占白细胞总数比例<1%，表明功能性CAR-T 19细胞持续存在。在最后一次评估时，31例患者中有20例（64.5%）的外周血仍检测到CAR拷贝，其中7例在输注后超过5年仍检测到CAR拷贝。
Benjamin F. Frost教授总结道， 长期随访获得的数据显示，接受CAR-T 19细胞治疗的CLL患者中，大多数在输注后达到1年PFS的患者无需进一步治疗，即可维持超过5年的PFS。此外，输注后1年内达到CR与长期PFS和OS的改善密切相关，这凸显了1年内达到CR作为评判标准的重要性。尽管这些R/R CLL患者通常预后较差，但这些长期随访数据表明，仍有相当一部分患者在接受CAR-T 19细胞治疗后实现了治愈的可能性。
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总结
TRANSCEND CLL 004研究显示，liso-cel CAR-T细胞治疗在CLL管理中展现出卓越的疗效，且安全性可控，特别是对于标准治疗无效的患者该疗法具有重要意义。研究结果标志着CAR-T细胞治疗在重塑CLL治疗进程中迈出了关键一步，为患者带来了新的希望。对CAR-T 19细胞治疗R/R CLL患者的长期随访进一步强调了CAR-T 19细胞疗法的持久效果，尤其是对于那些在治疗后至少维持1年缓解的患者，其在接下来的5至10年内甚至无需进一步治疗便能保持无病状态，这为CAR-T细胞治疗R/R CLL患者提供了潜在的治愈希望。
尽管CAR-T 19细胞治疗在CLL领域面临一些挑战，但越来越多的临床试验结果显示其在治疗R/R CLL患者中展现出良好的潜力和进展。未来的临床试验应优先探索协同靶向药物、靶向新型抗原以及开发增强型CAR-T细胞构建体等策略。这些方法可能增强靶点特异性，改善T细胞的活化和持久性，克服耐药机制，控制毒性并提高长期疗效 [1] 。
参考文献：
*Wiley授权有效期为上线后一年，有效期截止后由Wiley保留最终解释权
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