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北京协和医院多学科团队协作诊治直乙交界肿瘤伴溃疡性结肠炎一例

01月13日

来源：中国医学科学院北京协和医院

病例介绍

患者男性，58岁，因“间断腹泻近1年，确诊直肠癌5月”于2024年6月于我院肿瘤医学中心就诊。患者2023-9月无明显诱因出现腹泻，大便次数增多至10次/日，伴水样便，血便，患者未予重视，自行服用中药并调整美沙拉嗪剂量。2023-11月患者腹泻次数增加至每天20次，为不成形稀便，伴里急后重，黑便。2023-12-21行肠镜：距肛5cm见环腔一周隆起肿物，肠腔狭窄，内镜无法通过，活检：腺癌。2023-12-31我院直肠核磁：乙状结肠及直肠中上段长节段肿物，考虑结直肠癌可能（mrT4aN2b）；MRF（+），EMVI（4分）（图1）。我院基本外科经肛门取活检，病理：（直肠）中-低分化腺癌；MLH-1（+），MSH-2（-），MSH-6（部分+），PMS-2（+），Her-2（1+），Ki-67（80%），PD-L1（CPS=60）。既往史：2019年检查发现主动脉狭窄，2024-1月发现心功能不全，2024-01-17我院行开胸主动脉瓣置换（生物瓣）术；1999年诊断溃疡性结肠炎（UC），未规律用药。肛诊：肛周脓肿，直肠中下段环腔不规则肠壁增厚，退指可见指套染血。

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图1：直肠MRI

第一次MDT讨论：考虑患者UC，免疫治疗存在风险，给予直肠癌标准新辅助放化疗。患者2024-02-15至2024-03-19开始新辅助同步放化疗（口服卡培他滨），治疗期间仍间断低热，体温最高38.6℃，自肛门排出较多鲜血，内见血凝块，曾便出可疑“肉块”样组织，血红蛋白下降至81g/L。2024-04-28复查评估临床症状加重，影像学评估直肠及乙状结肠肿块范围增大；其周围及直肠系膜多发肿大淋巴结，较前增多、增大。

第二次MDT讨论：考虑新辅助同步放化疗疗效欠佳，同时目前患者肿瘤巨大，梗阻梗阻及感染症状加重，根治性手术切除困难，建议性造瘘手术，同时完善肿瘤组织的二代测序，了解肿瘤突变负荷（TMB）以及对UC进行评估。 2024-5-10于北京六院行横结肠造口术，之后患者肛周脓肿及原发灶梗阻症状缓解。

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图2. 电子结肠镜

第三次MDT讨论：患者造瘘手术后，梗阻及感染症状好转。根据2024 年ASCO会议报道，对于MSI-H局部进展期直肠癌患者，应用PD-1单抗（Dostarlimab）(42/42）达到100%的临床完全缓解（clinical complete response, cCR），其中24名患者在后续26.3个月的随访中维持cCR超一年^[1]。结合该患者免疫组化dMMR，二代测序证实MSI-H （TMB 76.77/Mb），属于免疫治疗的潜在获益人群。【UC评估】2024-5-31于我院进行电子结肠镜评估，目前有轻度结肠炎症表现（降结肠及口侧Mayo 0-1分，直乙未评估）（图2）。2020年Journal of Clinical Oncology发表的针对既往有炎症性肠病（IBD）病史的患者应用ICIs的一项回顾性证实， IBD患者接受ICIs治疗出现消化道不良反应的中位时间是62天，发生率相较于无IBD病史的患者更高（41% vs. 11%），其中3-4级腹泻的发生率为21%，肠道穿孔的发生风险约4%，没有IBD患者因应用免疫治疗而死亡，总体安全可控^[2]。Mayo Clinic 的一项针对炎性肠病的回顾性分析纳入了8 例溃疡性结肠炎和5 例克罗恩病患者，应用免疫检查点抑制剂后，3 例溃疡性结肠炎患者（37.5%）和1 例克罗恩病患者（20%）经历了炎性肠病的复燃同时需要激素治疗^[3]。从开始免疫治疗到患者出现炎性肠病的复燃的平均时间是5 个月。但这些患者均无需停止免疫检查点抑制剂治疗。【心脏评估】既往心功能不全、主动脉瓣置换术，完善心脏评估目前瓣膜功能正常、左室舒张功能减低（I级）。因此综合考虑，尽管该患者有免疫治疗的相对禁忌症和治疗风险（UC、心功能不全、主动脉瓣置换术后），但是患者可能是从免疫治疗有明显获益的人群。建议在与患者及家属充分知情，严密监控不良反应情况下，尝试使用PD-1 单抗治疗。

患者2024-06-14开始应用替雷利珠单抗免疫治疗共9个周期。末次治疗时间（2024-12-31），2周期后评估疗效为缩小的SD（stable disease），4周期后PR（partial response），8个周期后评效：接近临床完全缓解（near clinical complete response, near-cCR）。治疗期间患者整体病情平稳，未出现UC复燃和其他不良反应。

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图3. 直乙交界癌原发灶对比
（左图：基线，右图：8周期免疫治疗后）

讨论

该患者诊断直乙交接肿瘤分期mrT4aN2b IIIC期 dMMR型MSI-H（TMB 76.77 Muts/Mb），新辅助同步放化疗治疗后进展，同时患者合并溃疡性结肠炎、心功能不全、主动脉瓣置换术后。该患者明确诊断MSI-H直乙交界癌，局部肿瘤巨大，手术切除困难，而新辅助放化疗后疗效欠佳，如进行常规化疗对MSI-H这类结直肠癌整体效果欠佳^[4]，有进行PD-1单抗治疗的指征。但是由于患者既往UC病史，应用免疫治疗存在疾病活动、加重，甚至进展到重症结肠炎的可能性。经过多学科会诊，患者通过横结肠造瘘缓解梗阻，完善肠镜评估Mayo评分0-1分。患者在对不良反应的充分评估及严密监测下应用免疫治疗，现免疫治疗已经9个周期，疗效接近临床完全缓解（near-cCR），本例病例为存在免疫治疗相对禁忌症的MSI-H结直肠癌患者应用免疫治疗提供了重要的治疗经验。

参考文献

[1] Cercek A, Lumish M, Sinopoli J, Weiss J, Shia J, Lamendola-Essel M, El Dika IH, Segal N, Shcherba M, Sugarman R et al: PD-1 Blockade in Mismatch Repair-Deficient, Locally Advanced Rectal Cancer. The New England journal of medicine 2022, 386(25):2363-2376.
[2] Abu-Sbeih H, Faleck DM, Ricciuti B, Mendelsohn RB, Naqash AR, Cohen JV, Sellers MC, Balaji A, et al. Immune Checkpoint Inhibitor Therapy in Patients With Preexisting Inflammatory Bowel Disease. J Clin Oncol. 2020 Feb 20;38(6):576-583.
[3] Braga Neto MB, Ramos GP, Loftus EV, Jr., Faubion WA, Raffals LE: Use of Immune Checkpoint Inhibitors in Patients With Pre-established Inflammatory Bowel Diseases: Retrospective Case Series. Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association 2021, 19(6):1285-1287.e1281.
[4] André T, Shiu KK, Kim TW, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer (KEYNOTE-177): final analysis of a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2022;23(5):659-670.

本案例在国家癌症中心/国家肿瘤性疾病医疗质量控制中心2024年肿瘤专业医疗质量安全改进目标优秀案例评选中获得优秀案例。

供稿单位：
中国医学科学院北京协和医院

供稿人：
供稿人：刘莲（肿瘤医学中心）

姚光宇（中肿瘤医学中心）

周皎琳（基本外科）

谭蓓（消化内科）

王晰程（医学中心）

巴一（医学中心）

01月15日

马利平

河南省肿瘤医院 | 放疗科

本例病例为存在免疫治疗相对禁忌症的MSI-H结直肠癌患者应用免疫治疗提供了重要的治疗经验。

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杜建帅

平遥县人民医院 | 肿瘤科

患者在对不良反应的充分评估及严密监测下应用免疫治疗

01月14日

陈华福

厦门大学附属东南医院（解放军第175医院） | 外科

并调整美沙拉嗪剂量。2023-11月患者腹泻次数增