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慢性淋巴细胞性白血病（CLL）作为全球成人常见的白血病类型，其治疗策略正经历着一场变革。随着对疾病生物学认知的显著进步和新药及新治疗理念的不断涌现，CLL的一线治疗正逐步从传统化疗转向更为精准的靶向治疗。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、BCL-2抑制剂以及CD20单克隆抗体，已在CLL患者中展现出良好的疗效，既可用作一线治疗，也可用于复发或难治性疾病的治疗 [1] 。当前，几项正在开展的Ⅲ期临床试验围绕不同靶向疗法组合进行探索，其试验结果很可能会改变CLL一线治疗的整体格局。另外，非共价BTK抑制剂及其他一些治疗策略，不仅正应用于复发CLL患者的相关研究，还逐步拓展至更早期治疗阶段的探索中 [1] 。另一方面，固定疗程的治疗方式不仅能保证疗效，还可能降低潜在毒性，其在CLL患者中的研究也正在如火如荼的开展。
在2024 ASH年会上，CLL一线治疗中的固定疗程与靶向联合疗法成为一个重要话题。本文将梳理相关研究的重要成果，并邀请 Jennifer R. Brown教授 和 Jacob D. Soumerai教授 分别对这些研究进行深入解读，以期为读者提供更全面的理解。
AMPLIFY试验 [2] ：新一代BTK抑制剂联合维奈克拉固定疗程治疗显著提升CLL患者的PFS
尽管对于初治CLL患者，持续使用BTK抑制剂单药治疗以及与维奈克拉联合的固定疗程治疗都表现出良好的疗效，但第一代BTK抑制剂固定疗程治疗方案在疗效和/或安全性方面仍存在一些重要的局限。在本次大会上， 美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院 、 丹娜—法伯癌症研究所 的 Jennifer R. Brown教授 报告了AMPLIFY试验的结果，该试验旨在克服现有疗法的局限性，特别是针对第一代BTK抑制剂安全性和耐受性方面存在的问题。
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邱录贵 教授
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）
AMPLIFY试验（ACE-CL-311；NCT03836261）是一项多中心、开放标签、随机、Ⅲ期研究，首次评估了固定疗程维奈克拉与新一代BTK抑制剂阿可替尼联合使用（AV）的效果，以及加入奥妥珠单抗（AVO）对初治CLL患者的影响。研究达到了主要终点， 与标准化学免疫疗法（氟达拉滨-环磷酰胺-利妥昔单抗或苯达莫司汀-利妥昔单抗，FCR/BR）相比，AV方案和AVO方案均显著提高了患者的无进展生存期（PFS），且这种改善在36个月时仍然显著。
具体来说，该研究入组了年龄≥18岁、ECOG≤2、无del（17p）或TP53突变的初治CLL患者，这是一个典型的Fit患者群体。共有867例患者接受了随机治疗（AV组，n=291；AVO组，n=286；FCR/BR组，n=290）。中位随访时间为41个月， AV组（92.8%）和AVO组（92.7%）的客观缓解率（ORR）均高于FCR/BR组（75.2%）； 与FCR/BR组相比，AV组和AVO组由独立评审委员会（IRC）评估的PFS均有显著改善（风险比[HR] vs. FCR/BR：分别为0.65和0.42，P=0.0038和P<0.0001）；AV组和AVO组未达到中位PFS，FCR/BR组的中位PFS为47.6个月。AV组和AVO组估计的36个月PFS率分别为76.5%和83.1%，而FCR/BR组为66.5%。亚组分析显示，对于免疫球蛋白重链可变区（IGHV）未突变的患者，含阿可替尼的治疗组PFS更优，AVO、AV、FCR/BR三组的36个月估计PFS率分别为82.8%、68.9%和56.6%。在剔除因COVID-19导致的死亡对数据的影响后，含阿可替尼的治疗组在PFS上的获益进一步提升（AV组 vs. FCR/BR组的HR为0.71，P=0.0356；AVO组 vs. FCR/BR组的HR为0.26，P<0.0001）。
此外，尽管数据尚未成熟，但 与FCR/BR组相比，AV组显示出明显的总生存（OS）获益趋势（HR=0.33，P<0.0001），两组的36个月OS率分别为94.1%和85.9%。在剔除因COVID-19导致的死亡对数据的影响后，AV组的OS获益进一步提升（HR=0.27），此时两组的36个月OS率分别为97.5%和93.7%。除了PFS外， 灵敏度阈值为10 -4 时，入组患者外周血中的微小残留病阴性（uMRD）率进一步突显了AVO方案的优势。在治疗结束时，AV组中有45%的患者达到了uMRD，而AVO组则高达95%，相比之下，FCR/BR组的uMRD率为72.9%。 这些结果表明，AVO方案可能促成CLL患者实现更深层次的缓解，而这可能归因于奥妥珠单抗与阿可替尼及维奈克拉之间的协同作用。
安全性方面，在2024年4月30日数据截止前，AV组、AVO组和FCR/BR组分别有18例、37例和42例患者死亡，其中COVID相关死亡分别为10例、25例和21例患者。在所有治疗组中，最常见的≥3级不良事件（AE）是中性粒细胞减少症，AV组、AVO组和FCR/BR组分别有26.8%、35.2%和32.4%的患者报告了中性粒细胞减少症。在临床关注事件中，三组报告的肿瘤溶解综合征、心房颤动（任何级别）和高血压（≥3级）的患者比例分别为：0.3%、0.7%和2.7%（AV组）；0.4%、2.1%和2.1%（AVO组）；以及3.1%、0.8%和0.8%（FCR/BR组）。AV组严重AE的发生率为24.7%，AVO组为38.4%，而FCR/BR组为27.4%。
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Jennifer R. Brown教授：AMPLIFY试验中的AV方案是首个将维奈克拉与新一代BTK抑制剂相结合的全口服固定疗程方案，适用于Fit的初治CLL患者。总体而言，与传统化学免疫疗法相比，阿可替尼与维奈克拉两药联合方案（AV），以及阿可替尼、维奈克拉与奥妥珠单抗三药联合方案（AVO），均能提供深度且持久的缓解，显著延长患者的PFS，并在一定程度上延长OS，同时具有良好的安全性，心脏相关不良事件的发生率较低。此外还观察到，无论CLL患者的IGHV状态如何，二者均获得了类似的PFS获益。值得注意的是，在AVO组中，IGHV未突变患者与IGHV突变患者的PFS非常接近，这表明奥妥珠单抗或许能够克服IGHV未突变所带来的不利影响。基于这些研究结果，我们期待AV和AVO联合治疗方案在全球范围内获得注册批准，为更多CLL患者提供新的治疗选择，推动该领域的进一步发展与变革。
BGB-11417-101试验 [3] ：新一代BCL-2抑制剂与新一代BTK抑制剂的联合使用展现出广阔的潜力
尽管BCL-2抑制剂维奈克拉与BTK抑制剂伊布替尼联合应用对慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）有效，但其临床应用受到毒性限制。新一代BCL-2抑制剂Sonrotoclax（BGB-11417）展现出更强的选择性和药理作用，其半衰期更短且不易发生药物蓄积。同时，先前对CLL/SLL患者进行的一项随机研究中，新一代BTK抑制剂泽布替尼在PFS方面的表现优于伊布替尼，并且心脏相关不良事件发生率更低 [4] 。在本次大会上，来自 美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院 、 麻省总医院癌症中心 的 Jacob D. Soumerai教授 报告了BGB-11417-101试验的最新结果。这项研究是一项正在进行的Ⅰ/Ⅰb期剂量递增/扩展研究，旨在首次评估Sonrotoclax方案在人体中的应用，以提供Sonrotoclax联合泽布替尼在初治CLL/SLL患者中的安全性和疗效的关键数据。
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邱录贵 教授
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）
研究中，入组患者接受泽布替尼治疗，剂量为320 mg QD或160 mg BID，疗程为8~12周，随后，按照递增计划（每周或每天）逐步添加Sonrotoclax，直至达到目标剂量（160 mg或320 mg，QD），以降低肿瘤溶解综合征（TLS）的风险。之后患者继续接受治疗，直至疾病进展、出现不可接受的毒性反应，或在治疗第96周（24个周期）后自主选择停止治疗。截至2024年8月23日，共入组了137例初治CLL/SLL患者，其中接受Sonrotoclax 160 mg QD的患者为51例；接受Sonrotoclax 320 mg QD的患者为86例。入组患者的中位年龄为62岁。在基线评估中，59.8%（64/107）的患者IGHV未突变，22%（24/109）的患者存在TP53突变，9%（11/122）的患者存在del(17p)。所有患者的中位随访时间为19.4个月。
该研究的初步结果表明 ，Sonrotoclax 160 mg或320 mg联合泽布替尼320 mg的方案整体安全，且耐受性良好， 中位相对剂量强度达99%。研究者在临床和实验室检查中未发现TLS。大多数治疗期间不良事件（TEAE）均为低级别，胃肠道TEAE的发生率较低，主要为1级。最常见的≥3级TEAE为中性粒细胞减少症，且通常为暂时性，未导致发生≥3级感染。在该研究中，未报告致死性TEAE，且未发现复杂的COVID-19病例或相关死亡病例。总体而言，Sonrotoclax与泽布替尼联合治疗具有良好的耐受性，停药率较低。在所有参与研究的患者中，3例患者因不良反应停用Sonrotoclax，5例患者停用泽布替尼。这些结果表明， Sonrotoclax与泽布替尼联合使用在安全性方面具有一定优势，为其临床应用提供了重要依据。
Sonrotoclax与泽布替尼联合使用在所有初治CLL/SLL患者（包括具有高危特征的患者）中均显示出显著的疗效。在Sonrotoclax 320 mg剂量组中，ORR高达100%。在联合治疗的第48周，Sonrotoclax 160 mg组和320 mg组的完全缓解（CR）率分别为40%和42%。Sonrotoclax的两个剂量组在联合治疗中早期均显示出较高的血液uMRD4率，其中320 mg组的uMRD4率更为突出。具体来看，在联合治疗的第24周，160 mg组和320 mg组的最佳血液uMRD4率分别为59%和78%，到第48周时，两个剂量组的缓解程度进一步加深，最佳血液uMRD4率分别提高至82%和91%。截至数据截止日，没有患者从uMRD4转为MRD4+。在中位19.4个月的随访期间，Sonrotoclax 320 mg组未观察到疾病进展。这些数据表明，Sonrotoclax与泽布替尼的联合用药初步显示出良好的疗效，所有剂量组均表现出较高的ORR。随着治疗时间延长，血液uMRD4率也持续提升。Sonrotoclax 320mg组在控制疾病进展方面表现尤为突出，展现出较大的临床应用潜力。
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Jacob D. Soumerai教授：尽管第一代BTK抑制剂与BCL-2抑制剂联合治疗CLL的效果显著，并已在国际上获得批准，但该治疗方案在美国尚未获得批准。此外，相关毒性反应可能限制该方案的使用，这表明在疗效和安全性方面仍存在提升的空间。作为新一代BCL-2抑制剂，Sonrotoclax具有更短的半衰期，避免了药物在体内的蓄积，这在提高安全性方面尤为重要。在当前的Sonrotoclax I期研究中，首要关注点是安全性，其次是为后续的全球Ⅲ期试验确定推荐剂量。研究结果表明，Sonrotoclax与泽布替尼联合治疗具有良好的耐受性，治疗停药率较低。虽然24%的患者出现≥3级中性粒细胞减少症，但这并未导致≥3级感染率的增加，且没有患者因中性粒细胞减少而停药。尽管胃肠道毒性是BCL-2抑制剂常见的不良反应，但本研究发现该联合治疗的胃肠道毒性发生率较低，且腹泻大多仅为1级。研究中未报告任何致命事件或严重复杂的COVID-19相关事件。
此外，该联合治疗方案显示出显著的疗效。根据国际慢性淋巴细胞白血病研讨会（IWCLL）的疗效评估标准，所有可评估的患者均达到了缓解，且CR率在24周到48周期间逐渐上升。本研究还特别关注了MRD的情况，结果显示Sonrotoclax的两个剂量组均出现了较高外周血uMRD4率，其中320 mg剂量组的uMRD4率更高，并在早期即表现显著且持续。经过中位19.4个月的随访，仅观察到1例PFS事件，该事件发生在1例接受联合治疗8个月后出现Richter转化的患者。基于这些初步的积极结果，目前正在开展一项全球注册Ⅲ期研究（CELESTIAL-TNCLL，BGB-11417-301）的招募工作，旨在评估与Sonrotoclax 320 mg联合应用的疗效及安全性。期待该Ⅲ期研究能够顺利开展并取得出色的成果，为CLL患者提供更有效、安全且具有突破性的治疗方案。
固定疗程与靶向联合治疗的未来趋势
AMPLIFY试验和BGB-11417-101研究的结果为CLL的一线治疗提供了新的视角。固定疗程的治疗方案使患者能够在患者在接受一定周期的治疗后暂停用药，这不仅降低了长期不良事件和耐药性风险，还显著提高了患者的生活质量。与此同时，靶向联合治疗通过结合不同作用机制的药物，增强了治疗效果，特别是在清除CLL患者的MRD方面。这两项研究均显示出较高的外周血uMRD率，表明这些治疗方案不仅能够诱导深层次的缓解，同时能在分子层面上有效控制疾病。这一发现可能为CLL患者带来更好的长期预后。随着新一代药物的不断问世，CLL治疗的有效性显著提升，联合治疗的安全性也得到了大幅提高。
展望未来，尽管CLL的治疗已取得显著进展，但联合治疗仍面临多个关键问题亟待解决。例如，需要确定每类药物中的最佳选择，明确哪些个体特征可以最大程度地受益于联合治疗。此外，科学地规划患者整个生命周期中的治疗顺序同样至关重要。同时，在新型药物研发成功后，及时将其纳入治疗方案也非常重要。虽然在固定疗程的联合治疗过程中尚未观察到耐药性突变，但在这一领域的临床经验仍相对不足。为了解答这些问题并为患者提供最佳治疗建议，开展精心设计的临床试验是必不可少的，其中Ⅲ期研究尤为重要 [5] 。随着研究的深入和新药的不断涌现，我们有理由相信，CLL的治疗将变得更加精准和个性化。
参考文献：
*Wiley授权有效期为上线后一年，有效期截止后由Wiley保留最终解释权
责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-yu
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