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十邑论坛第276期 | 靶向先天免疫：CXCL9/SPP1巨噬细胞极化与头颈癌免疫治疗新策略

01月07日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的欧洲肿瘤内科学（ESMO）研究。本期十邑论坛带来来自耶鲁大学医学院的Sara I. Pai教授深入解读靶向先天免疫系统以改善头颈癌免疫治疗的最新研究。【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院赵珅教授进行相关研究解读。

赵珅解读

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赵珅

副主任医师、医学博士、福州大学硕士生导师

福建省肿瘤医院腹部肿瘤内科副主任医师
医学博士福州大学硕士生导师
中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会常委
福建省抗癌协会癌痛专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
福建省抗癌协会肿瘤心理专委会委员兼秘书
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员

传统的观点认为，“热肿瘤”富含浸润的免疫细胞，能够有效激活抗肿瘤免疫反应，导致免疫检查点通路的上调。因此，针对这类肿瘤的单药检查点阻断治疗通常能取得较好的临床效果，约15%~18%的头颈部肿瘤患者对此类治疗有效。然而，绝大多数头颈部肿瘤（82%~85%）属于“冷肿瘤”，其特征是免疫细胞浸润较少，能够逃避免疫系统的监视和攻击，因此对单药治疗反应不佳。目前，研究人员正积极探索将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”的方法，以提高检查点阻断剂的疗效。由于单一药物诱导的抗肿瘤效果和反应率存在差异，目前的治疗策略仍以保守方法为主。

免疫系统的双重角色：先天性免疫与适应性免疫

免疫系统由先天性免疫和适应性免疫两个分支组成。先天性免疫是抵御感染和癌症的第一道防线，由补体蛋白等可溶性因子以及肥大细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞等细胞成分构成，能够快速启动免疫应答。适应性免疫反应相对较慢，但具有抗原特异性和免疫记忆性，主要由抗体和CD4/CD8阳性淋巴细胞介导。

以往的研究主要集中在通过免疫检查点阻断增强适应性免疫，但临床研究的屡次失败凸显了先天性免疫在增强抗肿瘤免疫反应中的重要作用。因此，研究人员开始关注：哪种类型的细胞能够成为最佳的治疗靶点？

肿瘤微环境的复杂性与靶向单一信号通路的局限性

肿瘤微环境极其复杂，包含多种细胞类型和可溶性物质的相互作用（图1）。靶向单一信号通路，例如TGF-β通路，可能对多种细胞类型产生潜在影响，导致临床试验结果好坏参半。因此，Sara教授的团队采取了一种不同的方法，旨在揭示免疫耐药和抗癌机制，并在此基础上开发新的治疗策略，以克服先天免疫耐药机制。

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图1.肿瘤微环境

单细胞测序揭示巨噬细胞的异质性

通过对100多名头颈癌（HNSCC）患者进行单细胞测序，研究发现肿瘤微环境虽然复杂，但个体之间的免疫系统特征具有一致性（图2）。研究发现巨噬细胞存在两个不同的亚群，分别与不同的临床结果相关。CD68阳性、CXCL9阳性的巨噬细胞与良好的临床结果相关，而CD68阳性、SPP1阳性的巨噬细胞则与较差的结果相关。免疫组织学分析证实了这两个独立的巨噬细胞群的存在，并且它们在肿瘤微环境中的定位也不同。CXCL9阳性巨噬细胞附近富集表达干扰素γ的CD3阳性T细胞，而SPP1阳性巨噬细胞则处于缺氧状态。研究表明，NF-κB信号通路的激活增加了CXCL9阳性巨噬细胞的极化，而缺氧则增加了SPP1阳性巨噬细胞的极化。

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图2.单细胞测序结果

CXCL9/SPP1比率与临床疗效及免疫治疗反应

研究发现，临床结果的改善与高水平的CXCL9阳性巨噬细胞显著相关。CXCL9阳性巨噬细胞与SPP1阳性巨噬细胞的比率与临床结果的相关性更强，表明该比率是比单独的CXCL9水平更有效的预测指标（图3）。

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图3. CXCL9/SPP1的预测能力

这一比率不仅在治疗前肿瘤样本中有效，而且在接受抗PD-1治疗的患者中也得到了验证。此外，CXCL9/SPP1巨噬细胞的极化似乎控制着更广泛的肿瘤微环境，并与T细胞和树突状细胞的富集有关（图4）。研究还揭示了CXCL9相关的重要配体受体相互作用主要发生在CXCL9阳性巨噬细胞上。

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图4. CXCL9/SPP1与免疫细胞相关性

新的关注点：中性粒细胞

除了巨噬细胞，研究还关注了另一种重要的免疫细胞——中性粒细胞。传统观点认为，癌症患者体内中性粒细胞增多预示着不良预后。然而，研究发现，存在支持肿瘤生长的中性粒细胞，以及另一种表达干扰素刺激基因（ISG）的新型中性粒细胞，可以帮助控制肿瘤生长。这种中性粒细胞反应需要BATF3依赖的树突状细胞产生的IFNγ和IL-12（图5）。表达高水平的ISG和CXCR4的中性粒细胞与更好的临床结果相关。

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图5.表达ISG的特定中性粒细胞状态与免疫治疗中的肿瘤控制有关

这项研究强调了先天免疫系统在抗肿瘤免疫中的重要作用，并表明并非所有巨噬细胞都是相同的，它们具有不同的表型，可以影响适应性免疫反应。靶向先天信号通路内的单一分子可能难以取得理想的治疗效果，而揭示先天性免疫的工程学机制可能为未来的靶向治疗带来更多希望。CXCL9/SPP1巨噬细胞的极化与临床疗效改善和免疫治疗反应相关，这为未来的研究和治疗策略提供了新的方向。这项研究为开发更有效的头颈癌免疫治疗策略提供了重要的理论依据。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

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责任编辑：Kingsley
排版编辑：xiaodong