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精准诊断开启精准治疗，METex14跳突NSCLC优选特异性MET-TKI，纳入医保目录

01月15日

随着相关技术不断升级，肺癌的诊断和治疗进入了精准化时代。除了传统靶点，更多的少见突变NSCLC患者获得了更多的治疗机会和更好的生活质量。2025年伊始，特异性MET-TKI特泊替尼纳入医保目录，可及性进一步提高。【肿瘤资讯】邀请到中国医科大学附属第一医院肿瘤内科赵明芳教授、江苏省肿瘤医院肿瘤内科史美祺教授以及中国医学科学院肿瘤医院刘雨桃教授，带我们一同探索精准治疗时代下MET突变患者的治疗选择。

刘雨桃教授采访视频

赵明芳教授采访视频

史美祺教授采访视频

MET突变形式多样，精准检测助力个性治疗

赵明芳教授：根据最新发布的数据，肺癌仍是我国发病率与死亡率最高的恶性肿瘤，对人民健康构成了巨大威胁。过去一年中，肺癌的靶向治疗和免疫治疗等均取得了显著进展。几个经典基因突变位点取得了多项成果之外，一些少见突变位点也得到了越来越多的重视。以MET突变为例，目前国内已经有5个MET突变靶向药物可供临床使用，特泊替尼更是在2025年元旦后进入了国家医保目录，正式纳入医保报销范畴，大大提高了可及性，使更多MET突变肺癌患者有了获得更高生存质量的机会。

早诊是早治的基础，因此如何及时诊断MET突变是临床中亟需解决的问题。目前基因检测已经是非小细胞肺癌（NSCLC）的基础检测之一，对于初诊初治的患者，不但需要评估肿瘤负荷，更需要全面了解患者的驱动基因突变情况、伴随突变状态、以及PD-L1表达水平，从而制定更加个性化的治疗方案。MET突变表现形式复杂，除了常见的点突变外，还包括了METex14跳突、MET基因拷贝数增加、MET蛋白过表达等。另外，MET扩增也与EGFR靶向治疗耐药相关。因此MET突变的精准检测不容忽视。包括CSCO、ASCO、NCCN在内的多部中外指南均一致推荐使用NGS检测MET突变，从而在规范的基础上对治疗方案进行个体化调整，帮助患者实现高质量的长生存。

史美祺教授：METex14跳突发生率约为0.9%～4%，结合我国人口基数大、肺癌发病率高的现状，我国METex14跳突NSCLC每年新发病人数超过一百万，其规模不容忽视。除METex14跳突外，MET基因扩增、MET蛋白过表达也是MET突变的表现形式，部分EGFR靶向药物耐药的患者中也检测到了MET基因扩增，进一步扩大了MET突变人群的数量，因此MET突变成为近年来肺癌领域的热门靶点之一。快速、准确的检测无疑可以为精准治疗MET突变提供更可靠的支持。目前可通过PCR、NGS等多种方式检测METex14跳突，但遗憾的是，因为MET扩增、MET蛋白过表达目前并无获批药物，病理科医生并不会将其作为常规检测。希望在METex14跳突以外，能够有更多的临床数据支持相关的靶向药物治疗MET扩增、MET蛋白过表达，更好地满足MET突变NSCLC患者的需求。

特泊替尼全线治疗METex14跳突成绩喜人，耐药后方案仍待进一步探索

赵明芳教授：针对METex14跳突，临床公认的一线治疗策略是使用特异性MET-TKI治疗，目前国内已经有5种药物获批用于治疗METex14跳突，它们的获批条件和治疗线数有着细微的不同之处，特泊替尼则是全线、全面获批，其适用范围较为广泛，能够给患者带来更好的生存机会。

特泊替尼的VISION研究目前是全球最大规模且唯一使用组织或液体活检检测入组的研究，有较大的样本量（N=313），经组织活检阳性的一线治疗患者（N=111）ORR达58.6%，中位PFS达15.9个月，中位OS达29.7个月，在一线和后线治疗中显示出优异和稳健的疗效。

而MET-TKI的耐药问题始终无法避免，目前针对MET-TKI耐药患者并无标准的治疗方案，较为普遍的做法是更换MET-TKI。在MET-TKI耐药治疗方面，传统铂类药物单药ORR并不理想，可考虑联合免疫抑制剂、抗血管生成药物进行多样探索。有小样本研究证实多靶点药物可能对MET-TKI耐药患者有一定疗效，同时也期待EGFR/MET双抗和MET ADC未来可以发挥更好的作用。当然，精准治疗的基础是精准诊断，临床中要注重耐药患者的二次活检、基因检测、PD-L1表达检测等，从而有针对性地、精准地调整治疗方案。

史美祺教授：相关研究显示，METex14跳突晚期NSCLC患者接受化疗mOS仅半年；免疫治疗 ORR仅17%，mPFS仅2个月；非特异性TKI克唑替尼整体效果有限，ORR仅12%。针对METex14跳突患者，目前最佳策略是一线使用以特泊替尼为代表的特异性MET-TKI。

抗肿瘤治疗中，不同人种突变靶点的分布与药物疗效，可能存在一定差异。特泊替尼一线治疗亚洲患者（N=106）的ORR达64%，中位PFS达16.5个月，中位OS达32.7个月，与整体人群一致，这无疑为中国医生和患者带来更具循证医学指导意义的新证据。
METex14跳突的耐药需区分On Target（继发性MET突变）和Off Target（获得性旁路激活）。早期药物选择有限时，克唑替尼作为起始治疗曾为患者带来获益。对于I型TKI耐药患者，II型MET TKI如卡博替尼可以看到有一定疗效。目前卡博替尼在中国尚未上市，且不良反应方面并不令人满意，目前尚不能成为METex14跳突耐药的解决方案。针对靶内治疗，EGFR/MET双抗可能提供新的治疗视角。脱靶耐药方面，包括ADC药物、联合化疗或免疫治疗的模式均值得探索。此外，EGFR耐药领域已经有了不少进展，可以作为METex14跳突耐药探索的参考。

刘雨桃教授：METex14跳突被称为“剪接突变”，可以看出它与其他的基因突变类型存在着一定的差异。MET突变需要精准检测、精细分型，从而找到更为有效的靶点治疗药物。目前MET-TKI分为3种类型，其中1型又分为1a型和1b型。与1a类MET-TKI不同，1b类MET-TKI可以更加精准地治疗METex14跳突，因此临床中会优先选择1b类MET-TKI治疗METex14跳突。多项临床研究数据显示，1b类MET-TKI在初治METex14跳突人群中可以达到PFS约12个月、ORR 50%~60%的成绩，为临床选择提供了坚实的依据。根据精准治疗理念，患者在出现耐药后应进行进一步组织活检、探索背后的耐药机制，从而制定精准治疗方案。具体到METex14跳突患者，目前无论是临床研究或是真实世界数据都较为有限，总体可以将耐药患者分为MET通路变异和“脱靶”变异，另外旁路激活可能也在耐药机制中起到一定作用，这些对于临床上制定耐药后治疗方案都有重要参考价值。对于耐药机制尚不明确的患者，目前可以参考经典突变耐药后的治疗模式，如探索化疗、抗血管生成治疗、免疫治疗，为患者提供更多的选择。

双靶方案已露头角，精准治疗引领未来

刘雨桃教授：MET扩增是EGFR-TKI耐药的一个重要机制，在EGFR-TKI耐药人群中，约15%~25%检测到了MET扩增。针对这类患者，目前的治疗方案是在原有EGFR-TKI的基础上联合使用MET-TKI，这一方案的有效性已经在基础研究和临床研究中纷纷得到了证实。如在II期INSIGHT研究中，特泊替尼与含铂化疗相比改善了MET扩增患者的PFS和OS结局。在INSIGHT2研究中，奥希替尼联合特泊替尼在奥希替尼耐药后MET扩增患者的疗效以及安全性均优于传统治疗。除了特泊替尼外，其他MET-TKI也有相关的研究，这些数据都给临床上联合应用EGFR-TKI和MET-TKI治疗EGFR-TKI耐药提供了依据和信心。

值得指出的是，目前国内针对EGFR-TKI耐药的治疗多采用含铂化疗联合抗血管生成和免疫治疗，并未针对EGFR-TKI的不同耐药机制进行细分。在EGFR-TKI耐药人群中，双靶联合方案是否优于其他联合治疗方案仍需探索，期待未来大型临床研究数据的出炉可以为EGFR-TKI和MET-TKI双靶联合方案的应用提供更高级别的证据。

小结

MET突变形式多样，目前临床上多用NGS技术进行MET突变检测。METex14跳突已经出现了5款可及药物，相比于非特异性MET TKI，以特泊替尼为代表的1b类MET TKI是更为理想的一线优选方案。在VISION研究中，特泊替尼带来了中位PFS 15.9个月，中位OS 29.7个月的傲人成绩，且在一线/后线治疗、亚洲人群/全球人群中均表现出了一致的获益。至于MET TKI的耐药问题，目前以更换TKI治疗为主要解决方式，另有多种联合治疗方案均在探索中。期待未来MET突变NSCLC能够看齐经典突变，赢得更好预后。