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药物洗脱珠经动脉化疗栓塞联合阿帕替尼对比单纯药物洗脱珠经动脉化疗栓塞治疗不可切除肝细胞癌的随机、前瞻性、多中心III期临床试验

01月08日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

*此报道将发布于良医汇-肿瘤医生APP


肝细胞癌(HCC)是全球最常见的恶性肿瘤之一,其中不可切除肝细胞癌(uHCC)患者的预后较差。药物洗脱珠经动脉化疗栓塞术(DEB-TACE)是治疗uHCC的主要手段之一,但其疗效仍有待提高。因此,亟需探索新的治疗策略以改善uHCC患者的预后。在此背景下,一项在中国12个中心开展的随机、前瞻性、多中心III期临床试验,旨在比较DEB-TACE联合阿帕替尼与单纯DEB-TACE治疗uHCC的疗效和安全性,以期为uHCC患者提供更有效的治疗方案。结果表明,DEB-TACE联合阿帕替尼治疗uHCC,可显著延长患者的PFS和OS,疗效优于单纯DEB-TACE,且安全性良好[1]。【肿瘤资讯】小编整理了其中重点信息,以飨读者。

研究背景

肝细胞癌(HCC)是全球发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤,其中不可切除肝细胞癌(uHCC)患者的治疗选择有限,预后较差。经动脉化疗栓塞术(TACE)是治疗uHCC的重要手段,但传统TACE(cTACE)存在一些局限性,例如药物分布不均、栓塞效果不佳等。为此,近年来发展了药物洗脱珠经动脉化疗栓塞术(DEB-TACE),该技术通过持续释放化疗药物,提高了药物浓度和肿瘤暴露量,增强了抗肿瘤效果。

另一方面,靶向药物的出现为uHCC的治疗带来了新的希望。索拉非尼和阿帕替尼等靶向药物通过抑制肿瘤血管生成等机制,能够有效控制肿瘤进展。其中,阿帕替尼对VEGFR-2的抑制效果更强,与TACE联合应用具有协同作用。

尽管DEB-TACE和阿帕替尼均已在临床应用,但关于两者联合应用的研究仍然有限。既往研究主要集中于cTACE联合靶向治疗,而DEB-TACE联合阿帕替尼的疗效和安全性尚需进一步评估。因此,该研究开展了一项III期临床试验,旨在比较DEB-TACE联合阿帕替尼与单纯DEB-TACE治疗uHCC的疗效和安全性,为uHCC患者提供更优的治疗方案。

研究方法

该项III期临床试验采用随机、开放标签设计,于2021年1月至2022年6月在中国12家医院进行。研究纳入了符合入选标准的uHCC患者,并以1:1的比例随机分配到DEB-TACE单独治疗组和DEB-TACE联合阿帕替尼组(图1)。

所有患者均接受标准化的DEB-TACE治疗,由经验丰富的介入放射科医生操作。DEB-TACE+阿帕替尼组患者在DEB-TACE术后3-5天开始口服阿帕替尼,初始剂量为500 mg,每日一次。

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图1.研究流程图

该研究的主要终点是无进展生存期(PFS),次要终点包括总生存期(OS)、mRECIST标准的客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)以及治疗相关不良事件(TRAE)。

研究结果

该项研究在中国12家医院招募并随机分配了243名uHCC患者。最终,DEB-TACE组和DEB-TACE+阿帕替尼组分别纳入了121名和122名患者用于疗效分析,115名和113名患者用于安全性分析。两组患者在基线时的特征具有可比性(表1)。

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表1.纳入研究患者基本信息

首次TACE治疗后,DEB-TACE联合阿帕替尼组的肿瘤缓解情况显著优于单纯DEB-TACE组。根据mRECIST标准,联合治疗组的ORR为56.6%,而DEB-TACE组为38.8%(P<0.001);联合治疗组的DCR为89.3%,而DEB-TACE组为80.2%(P <0.001)。然而,根据RECIST 1.1标准,两组的肿瘤缓解情况相似(表2)。

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表2. 两组间基于mRECIST和RECIST的最佳肿瘤缓解情况

该研究随访至2023年7月1日,DEB-TACE组中位随访时间为24.3个月,DEB-TACE+阿帕替尼组为23.9个月。结果显示,DEB-TACE + 阿帕替尼组的中位OS显著长于DEB-TACE组(23.3个月 vs. 18.9个月,P<0.001),中位PFS亦显著延长(7.1个月 vs. 5.2个月,P<0.001)(图2)。亚组分析显示,BCLC B期和C期患者的OS和PFS均在联合治疗组中显著延长。此外,联合治疗组的1年生存率更高(86.1% vs. 71.9%,P< 0.05)。

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图2. 两组所有患者(a、b)以及BCLC B(c、d)和BCLC C (e、f)病变病例的总体生存率(a、c和e)和无进展生存率(b、d和f)的Kaplan-Meier曲线

尽管两组的疾病进展人数和诊断时肺转移发生率相似,但联合治疗组发生新肺转移和肝侧支动脉受累的比例更低。对于伴有肝静脉癌栓的患者,DEB-TACE+阿帕替尼组的ORR也更高。多变量Cox回归分析显示,DEB-TACE+阿帕替尼是OS和PFS的独立保护因素,其他与OS相关的因素包括门静脉侵犯、DEB-TACE中存在血管湖和≥3次TACE疗程,而与PFS相关的因素包括肝静脉侵犯和≥3次TACE疗程。

在安全性方面,两组患者的安全性良好,DEB-TACE相关不良事件发生率相似,常见的不良事件包括发热、疼痛、胃肠道反应、恶心、呕吐、新发腹水和肝脓肿等(表3)。然而,在第二次DEB-TACE治疗期间,DEB-TACE+阿帕替尼组的肝动脉变薄和痉挛发生率显著高于DEB-TACE组,这可能是由于阿帕替尼的抗血管生成作用导致血管脆性增加(表4)。值得注意的是,肝动脉痉挛在使用罂粟碱后得到了有效缓解。

此外,两组均有少量患者出现肝脓肿,但经过积极治疗后均得到控制,未发生死亡病例。在DEB-TACE+阿帕替尼组中,最常见的阿帕替尼相关不良事件包括高血压、手足综合征、疲劳和腹泻等,这些不良事件大多为轻中度,未发生导致治疗中断或5级不良事件。两组患者的肝肾功能指标基本相似,DEB-TACE+阿帕替尼组的肝功能指标(AST、白蛋白)和肾功能指标(血清肌酐)在某些时间点优于DEB-TACE组。

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表3. 与DTACE相关的不良事件

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表4. DEB-TACE+阿帕替尼组中的阿帕替尼不良事件

所有患者在疾病进展后均重新开始全身治疗,部分患者同时接受了局部治疗。DEB-TACE+阿帕替尼组患者在进展后接受了免疫治疗或换用其他靶向药物(多纳非尼或仑伐替尼)联合免疫治疗。而DEB-TACE组患者在进展后则接受了靶向药物联合免疫治疗,但没有患者接受DEB-TACE+阿帕替尼治疗。此外,部分患者还接受了针对局部复发的治疗,包括再次DEB-TACE治疗、cTACE联合消融治疗、针对肺转移的微波消融或冷冻消融、针对淋巴结转移的碘125粒子植入等。

讨论

该研究结果显示,DEB-TACE联合阿帕替尼治疗uHCC可显著改善患者的OS和PFS,疗效优于单纯DEB-TACE。这可能归因于阿帕替尼抑制了DEB-TACE诱导的血管生成,从而产生协同作用。此外,联合治疗还有助于控制肝外侧支动脉和肺转移,进一步改善预后。

研究还探讨了DEB-TACE治疗过程中血管湖形成的影响,发现其与更好的预后相关。联合治疗组在第二次或后续TACE期间肝动脉变薄和痉挛的发生率较高,但可以通过药物干预有效管理。

与既往研究相比,该研究中阿帕替尼相关不良事件的发生率较低,这可能与阿帕替尼的剂量调整有关。总体而言,DEB-TACE联合阿帕替尼治疗的安全性良好,耐受性良好。

然而,该研究也存在一些局限性,例如样本量较小、后续治疗方案多样、随访时间较短等,这些因素可能对结果的解读产生一定影响。    

尽管存在这些局限性,该研究仍为DEB-TACE联合阿帕替尼治疗uHCC提供了重要的临床证据,表明该联合方案是一种有效且安全性良好的治疗选择,有望为uHCC患者带来更好的临床获益。

参考文献

Duan X, Li H, et. al. Comparison of drug-eluting bead transarterial chemoembolization combined with apatinib versus drug-eluting bead transarterial chemoembolization for the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma: a randomized, prospective, multicenter phase III trial. Signal Transduct Target Ther. 2024 Nov 13;9(1):304.

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审批编码:CN-150981

有效期至:2025/06/30

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评论
01月13日
马利平
河南省肿瘤医院 | 放疗科
靶向药物的出现为uHCC的治疗带来了新的希望
01月12日
石常庆
沛县人民医院 | 肿瘤科
近年来发展了药物洗脱珠经动脉化疗栓塞术(DEB-TACE),该技术通过持续释放化疗药物,提高了药物浓度和肿瘤暴露量,增强了抗肿瘤效果。
01月11日
徐国明
呼伦贝尔市人民医院 | 肿瘤内科
认真学习不断进步