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新一代BTK抑制剂与CDK9抑制剂新联合—为R/R 血液肿瘤治疗开辟新路径

01月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

细胞周期蛋白依赖性激酶9（CDK9）是调控细胞转录的关键蛋白激酶，通过维持短半衰期致癌驱动因子（如MYC、MYB和MCL1）的表达，在肿瘤细胞的生长和存活中发挥重要作用。针对这一机制，PRT2527作为一种高选择性CDK9抑制剂，正在被研究用于复发/难治性（R/R）血液系统恶性肿瘤患者的治疗。研究者期望通过PRT2527单药或与其他靶向药物联合使用，探索其在这一人群中的疗效和安全性。

泽布替尼（zanu）作为新一代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，通过上调BCL2修饰因子（BMF）激活促凋亡信号，在既往研究中展现出显著的临床活性，其单药治疗为部分血液系统恶性肿瘤患者带来了新的生存机会。然而，R/R血液肿瘤患者往往具有更为复杂的生物学特性和治疗挑战，单一治疗手段难以满足临床需求，需要多种药物协同作用来提高治疗效果。研究表明，CDK9和BTK联合抑制能够通过增强细胞凋亡的激活效应，并抑制肿瘤细胞对关键存活靶点（如MCL1和BFL1）的依赖性，从而产生显著的协同抗肿瘤作用。这一发现为R/R血液系统恶性肿瘤提供了一种新的治疗策略。

在此背景下，PRT2527与泽布替尼的联合治疗方案为探索复发/难治性血液肿瘤的综合管理提供了新的视角。相关研究结果已显示其在改善患者生存和缓解疾病进展方面具有潜力。【肿瘤资讯】特别整理了该研究的关键数据和初步成果，供读者参考和交流，为更多临床实践提供支持和启发。

PRT2527-02研究（NCT05665530）是一项I期、多中心、剂量递增和剂量确认研究，旨在评估PRT2527单药和与泽布替尼联合治疗R/R血液系统恶性肿瘤患者的安全性和初步疗效。入组患者均为复发或对标准治疗耐药，或不适合接受标准治疗。PRT2527通过每周一次递增剂量静脉注射给药，泽布替尼为口服给药。研究的治疗持续至患者出现病情进展或不可接受的毒性。研究的剂量递增由基于第1周期剂量限制性毒性（DLT）的贝叶斯最优区间设计方法指导。研究的主要终点包括PRT2527单药和联合治疗的安全性、耐受性、DLT及推荐II期剂量（RP2D）；次要终点包括总缓解率（ORR）及药代动力学（PK）和药效学（PD）特征。

截至2024年6月21日，共31例R/R血液系统恶性肿瘤患者入组，其中包括17例弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者、7例外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者、2例高级别B细胞淋巴瘤患者、2例套细胞淋巴瘤（MCL）患者、2例慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者和1例Richter综合征患者。入组患者的中位年龄为64岁（范围27-94岁），男性占61%，中位既往治疗线数为3（范围1-7）。

在治疗方案上，19例血液系统恶性肿瘤患者接受PRT2527单药治疗，12例患者接受PRT2527联合泽布替尼治疗。研究单药治疗的中位治疗持续时间为3.6周（范围0.7-30.4），联合治疗为6.8周（范围1.3-20.4）。

研究显示，单药治疗组中最常见的治疗相关不良事件（TEAE，发生率>20%）为中性粒细胞减少症（53%）、恶心（53%）和便秘（21%）；联合治疗组中最常见的TEAE包括中性粒细胞减少症、腹泻、乏力、低钾血症和呕吐（各25%）。总体而言，18例（58%）血液系统恶性肿瘤患者出现3/4级TEAE，其中中性粒细胞减少症最为常见（39%）。6例患者因3/4级中性粒细胞减少症暂停治疗，经相应治疗后缓解。研究中未观察到临床肿瘤溶解综合征或DLT。

疗效方面，1例血液系统恶性肿瘤患者接受CAR-T细胞治疗后进展的非GCB亚型DLBCL患者，并在PRT2527单药治疗（9 mg/m²）后达完全缓解（CR）；1例MCL患者在联合治疗（9 mg/m²）后达部分缓解（PR）；1例PTCL患者在单药治疗（9 mg/m²）后达PR。截至数据截止，14例血液系统恶性肿瘤患者继续接受治疗（单药n=7，联合n=7），17例患者因疾病进展（PD）、不良事件或其他原因停止治疗。

研究者通过药效学分析发现，CDK9转录靶标MCL1和MYC在所有剂量水平下均表现出显著的靶向作用。在18 mg/m²剂量组，输注后2小时内MCL1信使RNA（mRNA）中位下降80.5%，MYC mRNA下降82.4%；6小时后，MCL1 mRNA恢复至基线水平，而MYC仍受抑制（抑制率32.1%）。

总体而言，PRT2527作为单药和与新一代BTK抑制剂泽布替尼联合使用在血液系统恶性肿瘤患者中展现出良好的安全性，并在复发/难治性患者中具有初步疗效。中性粒细胞减少症是最常见的不良事件，可通过相应治疗有效管理。

研究者说

CDK9抑制剂PRT2527联合BTK抑制剂泽布替尼的研究为R/R血液系统恶性肿瘤患者提供了创新的联合治疗探索。泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，通过上调BMF激活促凋亡信号，在单药治疗中已展现显著的临床活性。值得注意的是，在本研究中，泽布替尼与PRT2527联合使用，进一步增强了细胞凋亡的启动效应，展现出协同抗肿瘤作用。

初步疗效数据显示，该联合治疗方案在DLBCL、MCL和PTCL患者中实现了缓解，尤其是在高度耐药患者中具有显著潜力，为难治性血液系统恶性肿瘤的治疗开辟了新路径。同时，泽布替尼的口服给药方式与PRT2527的递增剂量静脉注射形成了良好的互补，为患者提供了灵活且高效的治疗选择。

研究的安全性数据显示，中性粒细胞减少症是最常见的不良事件，但通过及时干预和对症治疗可有效管理，进一步验证了该方案的可行性和耐受性。此外，药效学分析表明，PRT2527能够显著抑制CDK9的关键靶标MCL1和MYC的表达，从分子机制上支持其抗肿瘤效应。这种靶向作用在高剂量组中尤为显著，表现为MCL1和MYC转录活性的持续抑制，为其临床疗效提供了强有力的支持。

总体而言，该研究探索了泽布替尼与新型CDK9抑制剂PRT2527联合治疗的潜力，不仅为R/R血液系统恶性肿瘤患者带来了新的治疗希望，也为未来多靶点协同治疗策略的开发奠定了基础。这一创新方案的进一步研究和推广将为改善血液系统恶性肿瘤患者的预后提供更多选择，助力精准医学发展。

参考文献

Katharine L. Lewis, Wojciech Jurczak, Gareth P. Gregory, Constantine S. Tam, Won Seog Kim, Eliza A. Hawkes, Franck Morschhauser, Sarit E. Assouline, Geoffrey Shouse, Petra Langerbeins, Monica Tani, Young Rok Do, Bruce D. Cheson, Catherine S. Diefenbach, Craig A. Portell, Jennifer Xavier, Muhtarjan Osman, Siminder K. Atwal, Wan-Jen Hong, Clémentine Sarkozy,
Preliminary Results of a Phase 1, Dose-Escalation Study of PRT2527, a Potent and Highly Selective CDK9 Inhibitor, As Monotherapy and in Combination with Zanubrutinib in Patients with Relapsed/Refractory Lymphoid Malignancies,Blood,Volume 144, Supplement 1,2024,Page 4501,ISSN 0006-4971,https://doi.org/10.1182/blood-2024-199281.

责任编辑：cherry
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01月03日

马坊

漳州市医院 | 大肠外科

中发挥重要作用。针对这一机制，