2024年12月12日，The New England Journal of Medicine在线发表了文章《Axillary Surgery in Breast Cancer — Primary Results of the INSEMA Trial.》（乳腺癌腋窝手术——INSEMA试验的主要结果）。该研究是一项前瞻性、随机、非劣效性试验，旨在探究在临床腋窝淋巴结阴性、T1或T2侵袭性乳腺癌患者中，省略腋窝手术与前哨淋巴结活检相比，是否非劣效。研究结果显示，在中位随访73.6个月后，省略腋窝手术组与前哨淋巴结活检组在5年无侵袭性疾病生存率上无显著差异，且省略腋窝手术组在淋巴水肿、手臂活动范围和肩臂活动时疼痛的发生率上更低，表明在特定乳腺癌患者群体中，省略腋窝手术“let it go”是一种可行的治疗选择。
SABCS上同期报道了研究结果《 GS2-07: No Axillary Surgery Versus Axillary Sentinel Lymph Node Biopsy in Patients with Early invasive Breast Cancer and Breast-Conserving Surgery: Final Primary Results of the Intergroup-Sentinel-Mamma (INSEMA) Trial by Toralf Reimer 》 早期浸润性乳腺癌患者且接受保乳手术的患者中，无腋窝手术与腋窝前哨淋巴结活检的比较：Intergroup-Sentinel-Mamma（INSEMA）试验的最终主要结果。
研究背景
在乳腺癌治疗领域，腋窝淋巴结状态一直是一个关键的预后因素，它与肿瘤大小一样重要，并用于指导系统性治疗和放疗决策。随着对肿瘤分子特征重要性的认识增加，治疗决策开始同时考虑淋巴结状态和肿瘤生物学特性。
ACOSOG Z0011试验的发表为后续减少腋窝手术的试验设计提供了理论基础，这些试验旨在探究在早期乳腺癌治疗中省略腋窝手术的可行性和安全性。
四个前瞻性、随机试验——SOUND、INSEMA、BOOG 2013-08和NAUTILUS——正在研究在临床腋窝淋巴结阴性（cN0）乳腺癌患者中省略腋窝前哨淋巴结活检的可能性，这些患者接受了直接的乳房保留手术。
SOUND试验的主要结果显示，在小乳腺肿瘤患者中省略腋窝手术与前哨淋巴结活检相比是非劣效的。本文报道INSEMA试验的主要结果数据，该试验的目标是证明在早期乳腺癌中，使用乳房保留手术完全省略腋窝手术与前哨淋巴结活检相比，在无侵袭性疾病生存率方面是非劣效的。
研究方法
试验设计和监督
本研究是一项前瞻性、随机、非劣效性试验，由德国142个研究中心和奥地利9个研究中心进行，经过当地独立审查委员会的批准。
患者
计划进行直接乳房保留手术的乳腺癌女性患者，如果她们至少18岁，并且具有临床肿瘤分期T1或T2（肿瘤大小，≤5 cm）和根据临床评估（cN0）和影像学（iN0）的淋巴结阴性状态，就有资格参加试验。患者首先随机分配到不进行腋窝手术的治疗组（手术省略组）或进行前哨淋巴结活检的治疗组（手术组）。
局部治疗
术前诊断工作包括在活检前进行常规腋窝超声检查。如果超声检查显示cN0状态且淋巴结有癌症迹象（iN+状态），则在随机分配前需要进行淋巴结的核芯活检或细针抽吸活检。所有患者都接受了单侧乳房保留手术和术后全乳房放疗，无论癌症亚型如何。
试验结果
第一次随机化的主要结果是无侵袭性疾病生存期，预设为从随机化到第一次主要结果事件（局部、腋窝或远处侵袭性疾病的复发；任何原因的死亡；对侧侵袭性乳腺癌的发生；或发生第二种原发性侵袭性癌症）的时间。其他次要结果包括总生存率、局部区域无病生存率、同侧腋窝复发、远处无病生存率、生活质量测量以及放疗期间对侧腋窝I至III水平的剂量分布。
统计分析
样本量计算基于cN0或iN0和T1或T2疾病患者的5年无侵袭性疾病生存率为88%。为了显示省略腋窝手术的临床非劣效性，规定手术省略组需要有至少85%的5年无侵袭性疾病生存率，并且手术省略组与手术组相比，侵袭性疾病或死亡的风险比的95%置信区间的上端需要小于1.271。
研究结果
患者特征
在2015年9月至2019年4月期间，共有5502名患者被招募进行第一次随机化，5154名患者被纳入意向治疗人群。在排除了额外的296名患者（例如，未接受术后放疗）后，共有4858名患者（962名分配到手术省略组，3896名分配到手术组）被纳入符合协议的人群。
结果分析
中位随访时间为73.6个月，整体随访完成度为88.5%。在符合协议人群中的主要分析显示，省略腋窝手术与前哨淋巴结活检相比是非劣效的，风险比为0.91，95%置信区间为0.73至1.14，低于预设的非劣效性边界1.271。
手术省略组的估计5年无侵袭性疾病生存率为91.9%，手术组为91.7%。
在手术省略组和手术组中，首次主要结果事件（侵袭性疾病或死亡）的分布见表
2
。手术省略组的
5
年总生存率估计为
98.2%
，手术组为
96.9%
。所有类似的意向治疗和敏感性分析都证实了符合协议人群中的主要结果。
手术并发症
短期手术相关并发症的发生率证实了先前发表的数据。长期安全性分析表明， 与手术组相比，手术省略组在最后一次随访时淋巴水肿、手臂或肩部活动受限以及手臂或肩部活动时疼痛的发生率较低。
讨论
本试验纳入cN0、T1或T2侵袭性乳腺癌患者（其中90%为临床T1癌症），在中位随访约6年后，省略手术腋窝分期与前哨淋巴结活检相比是非劣效的。试验5年无侵袭性疾病生存率与SOUND试验的结果一致。两项试验都显示了在cN0乳腺癌患者中省略标准前哨淋巴结活检的非劣效性，这些患者计划进行初步的乳房保留手术。
根据安大略健康（癌症护理安大略）和美国临床肿瘤学会的当前指南，对于70岁或以上、T1cN0侵袭性乳腺癌、激素受体（HR）阳性和人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的患者，不需要进行前哨淋巴结活检。这一建议基于CALGB-B9343、米兰和国际乳腺癌研究组（IBCSG）10-93试验的长期随访。
尽管无侵袭性疾病生存期是主要结果，但在关注省略腋窝手术的试验中，腋窝复发是一个重要的次要结果。手术省略组的复发率为1.0%，手术组为0.3%，尽管两组的发生率都很低。这一组间差异与前哨淋巴结活检时代之前的随机试验结果一致，这些试验都显示没有腋窝手术的腋窝复发率高于腋窝淋巴结清扫，但这种差异对无病或总生存率没有影响。
本试验与SOUND试验在某些试验设计方面有所不同。INSEMA试验招募了5502名早期乳腺癌（T1或T2；肿瘤大小，≤5 cm）患者，而SOUND试验招募了1405名肿瘤较小（最多2 cm）的患者。然而，两个试验的中位肿瘤大小实际上是一样的（通过影像学评估约为11 mm），这可能是由于选择偏差。如上所述，主要结果不同（INSEMA试验是无侵袭性疾病生存期，而SOUND试验是无远处疾病生存期），这导致INSEMA试验试验中主要结果事件的发生率更高。两个试验中患者的中位年龄、中位随访时间和乳腺癌的主要内在亚型（HR阳性和HER2阴性）似乎是可比的。在两项试验中，HER2阳性和三阴性（HR阴性和HER2阴性）乳腺癌患者，这些患者是新辅助系统疗法的候选者，代表性不足。对于HER2阳性的小肿瘤患者，淋巴结状态在决定减少辅助系统疗法和新辅助系统疗法之间的重要性，鉴于辅助紫杉醇和曲妥珠单抗（APT）试验的结果，尤为重要。
在乳房保留手术期间减少腋窝手术必须在放疗治疗的背景下进行讨论，以准确解释肿瘤学结果。鉴于在ACOSOG Z0011试验中频繁使用方案禁止的淋巴结区域，INSEMA试验协议中包括了一个预先计划的中央质量保证过程。至少50%的276名患者在接受乳房放疗的同时，接受了至少80%的放疗剂量。腋窝I和II水平的中位意外剂量分别为85.4%和14.9%。两组之间在腋窝的意外剂量没有观察到差异。亚组分析显示，肥胖患者的意外辐射剂量显著高于其他患者，但接受肿瘤床增强放疗的患者剂量没有显著更高，这与BOOG 2013-08试验的质量保证数据相反。
在INSEMA试验和SOUND试验中，都进行了术前腋窝超声检查以评估淋巴结，腋窝超声检查的假阴性结果发生率报告为大约10%（在INSEMA试验试验中为11.5%，而在SOUND试验中为病理T1或更高阶段肿瘤患者的8.7%）。然而，前哨淋巴结活检本身的假阴性率为6%至10%，这意味着在两项试验中腋窝超声检查的真正假阴性结果发生率可能高于报告的。在术前治疗中，没有明确定义用于简单但可复制和验证的将癌症分类为iN0的标准。最近，van Nijnatten等人的综述提供了四个减少试验的概述，并比较了腋窝超声检查和腋窝超声检查引导活检技术的协议差异。值得注意的是，尚未就腋窝超声检查中皮质厚度的截止值达成共识。INSEMA试验提供了关于患者选择省略前哨淋巴结活检的重要信息。大约90%的患者在50岁或以上，95%的患者表现为管腔内在肿瘤亚型（HR阳性和HER2阴性）；具有这两个特征的患者可以考虑省略前哨淋巴结活检。试验中包括的肿瘤直径大于2 cm的患者很少，这一亚组的结果置信区间较宽，无法得出明确结论。关于淋巴结状态的信息缺失可能对早期乳腺癌患者的治疗管理产生重大影响。在绝经后患者中，淋巴结受累在临床决策中关于辅助系统疗法的重要性已经降低，但在区域淋巴结放疗的指示中仍然是一个主要因素，以及在证实淋巴结阴性疾病中选择减少策略，如部分乳房放疗或省略全乳房放疗。省略前哨淋巴结活检对术后放疗的潜在后果必须与提高生活质量和降低短期和持续性长期并发症风险的好处相权衡。
本试验有许多优点。首先，从广泛的试验人群中获得了比较省略腋窝手术和包括前哨淋巴结活检的数据。显示非劣效性的结果增加了对试验结果的信心。其次，这项公共资助的学术试验在预期的时间内（<4年）达到了计划的招募目标数量，这减少了系统疗法不平衡的潜力。最后，患者报告的结果和全乳房放疗期间的意外腋窝照射剂量（前瞻性评估）是整个试验人群的次要结果。
然而，INSEMA试验有几个局限性。首先，报告结果的意义限于低风险人群（50岁或以上，G1或G2肿瘤）的HR阳性、HER2阴性侵袭性乳腺癌患者，肿瘤大小高达3 cm。只有20%的患者在本试验中有pT2病变（>2 cm但≤5 cm）；因此，该亚组的证据不如直径高达2 cm的患者那么有力。中位术前肿瘤大小（11 mm）远低于合格肿瘤大小，这对外效性和实施有影响。本试验中高级别G3肿瘤的百分比（3.6%）与TAILORx试验低风险队列中的7%的G3肿瘤相似，该试验包括了HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者，并且基于21基因检测的复发评分不超过10。本试验中G3肿瘤患者比例低的一个原因是，HER2阳性或三阴性乳腺癌患者没有被纳入本试验，因为这些患者是新辅助系统疗法的候选者。另一个原因是在决定G3肿瘤的化疗时，淋巴结状态是一个因素（在招募期间，Oncotype DX和MammaPrint测试等多基因签名不可用）。此外，假设的5年无侵袭性疾病生存率为88%，与每 个试验组观察到的91.9%和91.7%的比率形成对比。最后，中位随访时间为73.6个月，适合报告5年生存数据，但可能会错过HR阳性疾病的晚期复发。
INSEMA试验 试验表明，在计划接受初次乳房保留手术的早期cN0乳腺癌患者中，省略腋窝前哨淋巴结活检并不会损害生存率。这种降低治疗强度的概念可能适用于50岁或以上、表现为低风险（G1或G2级）、HR阳性、HER2阴性侵袭性乳腺癌和临床T1肿瘤的患者。
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