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寻根溯源丨信迪利单抗联合沙利度胺治疗老年复发难治EB病毒相关噬血细胞综合征

01月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

噬血细胞综合征（HPS），也称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），是一种由于免疫反应功能失调引起严重的炎症综合征。根据潜在遗传缺陷的存在与否，HLH可分为原发性HLH和继发性HLH。继发性HLH的常见原因包括恶性肿瘤、自身免疫性疾病和感染。病毒是感染相关HLH最常见的诱因，尤以EB病毒感染最常见，通常预后不良，治疗效果不理想。目前，EB病毒相关噬血细胞综合征（EBV-HLH）尚无统一的治疗方法，主要使用的HLH-94、HLH-2004方案和DEP（脂质体多柔比星、依托泊苷和甲泼尼龙）方案，可达到早期缓解，但通常会快速复发。目前认为，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）仍然是治愈EBV-HLH的唯一方法，但受匹配供体可用性的限制，且allo-HSCT还会导致严重并发症，影响患者长期生存和生命质量。传统化疗虽能够实现早期缓解，能够清除过度活化免疫细胞，但化疗会削弱患者免疫系统清除EB病毒的能力，短期内容易复发，失去移植机会，因此亟须新的治疗方案。我们收治1例复发难治EBV-HLH患者，经信迪利单抗联合沙利度胺治疗后，疗效与安全性均较好，现报道如下，并复习相关文献。

病例资料

患者，女性，72岁，因反复发热20余天于2020年11月10日收入我科。既往有高血压、乳腺纤维瘤病史。患者2020年10月起无明显诱因出现反复发热，最高体温40 ℃。

实验室检查：中性粒细胞0.95×10 ⁹/L[正常范围（1.8~6.3）×10 ⁹/L]，血红蛋白86.80 g/L（正常范围110~120 g/L），血小板计数34.8×10 ⁹/L[正常范围（100~300）×10 ⁹/L]；血清铁蛋白（SF）3 682.27 ng/ml（正常范围0~500 ng/ml）；骨髓细胞学检查未见噬血现象；EB病毒DNA 3.64×10 ⁵拷贝/ml（正常范围<4.00×10 ²拷贝/ml）；NK细胞活性1.9%（正常范围9.5%~23.5%）；纤维蛋白原1.37 g/L（正常范围2.0~5.0 g/L）；三酰甘油1.65 mmol/L（正常范围0.56~1.7 mmol/L）；彩色超声示脾大（长径13.7 cm，厚3.0 cm）；综合患者症状、体征和实验室检查结果诊断为EBV-HLH。

2020年11月18日开始按HLH-1994方案治疗（地塞米松15 mg，每天1次）+依托泊苷（100 mg，每周2次），11月25日复查EB病毒DNA<4.00×10 ²拷贝/ml，2021年1月12日因再次发热返院，最高体温38.9 ℃，血小板计数35.30×10 ⁹/L，中性粒细胞计数1.89×10 ⁹/L，血红蛋白92.70 g/L；SF：10 912.89 ng/ml；EB病毒DNA：3.47×10 5拷贝/ml；三酰甘油1.90 mmol/L；纤维蛋白原2.15 g/L；NK细胞活性2.62%；骨髓细胞学检查可见噬血组织细胞（图1 ）；彩色超声示脾大（长径12.2 cm，厚3.5 cm），符合HLH-2004诊断标准8项中5项，考虑HLH复发。

于2021年1月13日开始使用DEP方案治疗，具体为：脂质体多柔比星30 mg，第1天；甲泼尼龙（2 mg·kg ^-1·d ^-1，第1天至第3天；0.2 mg·kg ^-1·d ^-1，第4天至第14天），复查EB病毒DNA：4.48×10 ²拷贝/ml（正常范围<4.00×10 ²拷贝/ml），患者临床症状未见缓解。

图1是1例老年复发难治EB病毒相关噬血细胞综合征患者的骨髓细胞形态结果　瑞特染色　×1 000　1A：HLH-1994方案治疗后骨髓细胞学显示骨髓增生活跃，组织细胞增多，可见噬血组织细胞，其胞体大，胞核偏位呈椭圆形，内含吞噬的有核细胞；1B：噬血组织细胞，其吞噬物破坏增加

于2021年1月19日使用信迪利单抗200 mg，口服沙利度胺100 mg每天1次（睡前口服），3 d后复查噬血相关指标快速恢复至正常，评估达到完全缓解。2021年2月9日开始使用信迪利单抗200 mg，3周1次（间隔3周/次）、沙利度胺100 mg每天1次（睡前口服）维持治疗5个疗程，噬血指标中性粒细胞、血红蛋白、血小板计数、SF、纤维蛋白原、三酰甘油均逐渐恢复至正常水平，5个疗程免疫治疗后，循环EB病毒降至不可检测，其间患者出现发热、肺部结节、颈部淋巴结肿大、肺部感染（真菌），行颈部淋巴结切除活组织检查提示：淋巴结炎，给予抗感染及抗真菌治疗后症状消失。2024年5月12日随访，患者未出现HLH复发，多次复查EB病毒拷贝数正常，至末次随访，患者可正常生活，未发生药物相关不良反应。

讨论

EB病毒诱导的HLH是继发性HLH的一种形式，其发病机制和预后与EB病毒密切相关。EBV-HLH的发病是基于EB病毒感染细胞刺激自然杀伤（NK）细胞和细胞毒性T淋巴（CTL）细胞的活化，T调节细胞对CTL细胞的扩增进行调控，活化后的NK细胞和CTL细胞释放干扰素γ，进一步刺激巨噬细胞活化，分泌炎症因子。EBV-HLH发生时，NK细胞和CTL细胞出现缺陷，使其不能杀死受到感染的细胞，因而导致细胞因子分泌过量，机体免疫应答失控。因此EBV-HLH是一种致命性高炎症综合征。

HLH-94/HLH-2004仍被推荐为HLH的标准方案，但是由于依托泊苷治疗方案不能有效清除病毒，因此通常会出现复发或难治。有研究表明芦可替尼和依帕伐单抗可能是控制HLH的有效药物，理论上讲，这些药物的主要作用是控制细胞因子风暴，但是它们清除EB病毒的能力是有限的。当前EBV-HLH治疗面临的困境主要在于化疗消灭过度活化的T细胞及控制细胞因子风暴，但是化疗也会削弱患者免疫系统清除HLH促发因素EB病毒的能力，最终导致疾病复发。目前，对于复发难治EBV-HLH尚无标准治疗方案，allo-HSCT是唯一的治愈方法，但是很多患者有移植禁忌，除了供体受限外，allo-HSCT会导致很高的移植相关死亡率，因此需要探索新的治疗方案。

研究发现程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂在HLH中发挥作用，其机制与CD8 + T细胞正常化、EB病毒清除的细胞毒激活程序相关，且PD-1在EB病毒或其他病毒感染后在CD8 + T细胞表面的表达水平增加。因此，使用PD-1和程序性死亡受体配体1（PD-L1）抑制剂阻断信号通路，以在EBV-HLH中发挥抗EB病毒效应。一项回顾性研究涉及7例难治复发EBV-HLH患者，其中5例患者使用纳武利尤单抗，保持完全临床缓解，其可能的机制为纳武利尤单抗恢复了所有HLH相关的共刺激和脱颗粒基因的表达，如CD27和STXBP2，这些基因之前在该细胞群中被抑制，这种细胞毒性激活程序的正常化与EB病毒清除相关。信迪利单抗是一种人源化抗PD-1抗体，与人PD-1结合的亲和力比纳武利尤单抗更高，具有成本效益和可接受性。已证实其在实体瘤如非小细胞肺癌、肝癌和非霍奇金淋巴瘤中具有治疗作用。

目前研究显示与EBV-HLH发病有关的信号通路包括信号转导T淋巴细胞活化相关蛋白-鸟苷转换因子（SAP-PIX）通路、潜伏膜蛋白核因子κB蛋白（LMP-1-NF-κB）通路和潜伏膜蛋白（LMP-1）表皮生长因子受体通路。SAP-PIX通路可下调T淋巴细胞的活化进而减少Th1细胞因子的分泌。EB病毒感染可导致SAP蛋白功能缺陷引起Th1细胞因子大量分泌同时导致LMP-1蛋白增多，激活核因子κB（NF-κB），从而引起细胞因子风暴。有学者研究发现ECSIT基因存在V140A突变，将导致肿瘤细胞的NF-κB信号通路持续激活。该研究认为沙利度胺通过阻止NF-κB与靶基因（包括TNF和IFNG）启动子结合的作用机制抑制NF-κB信号通路，控制ECSIT-V140A诱导的HLH过度活性炎症效果显著。其结合PD-1抑制剂对控制EBV-HLH有效，我们尝试在EBV-HLH中加入免疫调节剂沙利度胺，结果证实有效。

目前尚鲜见PD-1抑制剂联合沙利度胺治疗复发难治EBV-HLH的研究报道，我们基于PD-1抑制剂及沙利度胺分别存在的不同抗HLH机制将上述药物联合运用成功治疗了1例老年复发难治EBV-HLH病例，提示PD-1抑制剂及沙利度胺在控制EBV-HLH方面可能存在协同增效作用，值得开展更深入的基础以及临床研究，以便为复发难治EBV-HLH患者提供更多的治疗选择。

考一考你：

关于信迪利单抗在治疗EBV-HLH中的作用机制，下列哪项是正确的？
A. 阻断NF-κB信号通路以减少炎症反应
B. 恢复CD8+ T细胞功能，增强抗病毒效应
C. 抑制EB病毒的直接复制
D. 减少T细胞增殖以缓解免疫反应

上期《寻根溯源丨泪腺中的隐匿威胁：一例伴有克莱恩费尔特综合征的MALT淋巴瘤病例》的答案为D

参考文献

程思宇,周圣圣,彭志刚. 信迪利单抗联合沙利度胺治疗老年复发难治EB病毒相关噬血细胞综合征1例并文献复习[J]. 白血病·淋巴瘤,2024,33(11)：689-691.DOI:10.3760/cma.j.cn115356-20240518-00065

责任编辑：Cherry
排版编辑：Cherry

01月09日

雷红艳

平遥兴康医院 | 肿瘤科

感谢分享受益匪浅

01月08日

徐宝连

浙江中医药大学附属第二医院(浙江省新华医院) | 血液肿瘤科

信迪利单抗联合沙利度胺治疗老年复发难治EB病毒相关噬血细胞综合征

01月05日

马利平

河南省肿瘤医院 | 放疗科

PD-1抑制剂及沙利度胺在控制EBV-HLH方面可能存在协同增效作用