首页 > 文章详情

【少靶真探营】既往多原发肿瘤病史、BRAF V600E突变肺腺癌患者经达拉非尼 + 曲美替尼双靶方案实现PR!

2025年01月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导语

精准医疗时代的到来为肿瘤治疗带来了革命性的变革。非小细胞肺癌（NSCLC）作为最常见的肺癌类型，其治疗策略正经历着从传统化疗向分子靶向治疗的深刻转变。在众多驱动基因中，BRAF基因突变尤其引人关注。BRAF蛋白作为RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的关键调控分子，在细胞增殖、分化和存活过程中发挥着核心作用。研究显示，多种恶性肿瘤携带BRAF突变，在NSCLC中的发生率约为1.5-4.5%^[1]。其中，BRAF V600E突变通过持续激活下游信号通路，导致细胞增殖失控和肿瘤进展。这类患者往往预后较差，对传统治疗手段反应欠佳。达拉非尼联合曲美替尼通过协同抑制BRAF和MEK通路，不仅显著改善患者预后，还可有效延缓耐药性的出现。本期“少靶真探营”将分享一例具有特殊临床特征的BRAF V600E突变晚期肺腺癌患者的诊疗经验。该病例由河北医科大学第四医院呼吸内科李瑞娟医生提供，并邀请河北医科大学第四医院呼吸内科李斌教授进行精彩点评。探讨BRAF V600E突变晚期NSCLC患者的个体化精准治疗策略，以期为临床合理使用 “双靶”方案治疗BRAF V600 突变晚期/转移性NSCLC患者提供有益启示。

李斌

教授

河北医科大学第四医院呼吸内科副主任

河北省临床肿瘤学会免疫治疗专业委员会常委
河北省药学会呼吸药学专业委员会常委
河北省临床肿瘤学会肺癌专家委员会常委
河北省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员
河北省抗癌协会肿瘤呼吸病学专业委员会委员
河北省数理医学会胸部肿瘤专业委员会委员

李瑞娟

河北医科大学第四医院呼吸内科
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会委员
河北省抗癌协会肿瘤靶向专业委员会青年委员会委员
河北省肿瘤心理学专业委员会委员

病例简介

基本情况

基本信息：患者女，60岁

病史摘要：2023年2月1日患者以“咳嗽咳痰2月，加重1月”为主诉入院。
既往史及个人史：2005年因乳腺癌，行右乳全切术，术后行化疗治疗。2005年行“甲状腺手术”（具体资料不详），无吸烟饮酒史。
家族史：母亲因“肺占位”去世（具体情况不详）。
辅助检查：肺癌五项：血清胃泌素释放肽 79.55pg/ml，癌胚抗原 5.73ng/ml，可溶性细胞角蛋白 18.93ng/ml⬆。神经元特异性烯醇化酶 21.98ng/ml，鳞状上皮细胞癌抗原0.4ng/ml。

影像学检查：

2023年2月15日胸部增强CT检查结果示：右侧乳腺切除术后改变；右下肺门软组织影；右肺中、下叶多发条索；右侧胸膜局限性增厚；右侧胸腔积液。
骨扫描及头颅核磁均未见异常。
颈部、锁上、腋下淋巴结B超未见异常肿大淋巴结。

病理检查：2023年2月2日胸腔积液病理学检查找到癌细胞，考虑腺癌；免疫组化结果显示: TTF-1(+)、NapsinA(+)、PAX-8(-)、TG(-)、WT-1(-)、Calretinin(-)、GATA-3(-)、GCDFP-15(-)、CEA(+)、Mammaglobin(-)、MOC31(-)。

基因检测：BRAF Exon-15突变阳性。

临床诊断：1.右下肺腺癌IVa期（cT4N2M1a） BRAF V600E突变，右侧胸膜转移；2. 右乳癌术后化疗后；3. 甲状腺病变术后。

治疗经过

一线采用胸腔给予顺铂分次注药处理，并自2023年2月21日开始口服“达拉非尼150mg 2次/日联合曲美替尼 2mg 1/日” 抗肿瘤治疗。2023年2月24日患者出现恶心、腹部胀痛，排黄色软便后症状可缓解。查体：左下腹轻压痛，无反跳痛及肌紧张，肠鸣音稍活跃。2023年2月25日晚间患者出现血便，量约200ml。暂停靶向药物口服，给予生长抑素、止血、抑酸、补液等药物对症治疗。2023年3月3日电子结肠镜检查诊断为结肠炎。故更改为“口服达拉非尼150mg 2次/日，暂停曲美替尼口服。”方案。一周后患者无特殊不适，加用曲美替尼 2mg 隔日一次口服。患者未诉特殊不适，病情平稳出院。

疗效评估：2023年4月18日（用药近2个月后）肺部CT检查结果示：右侧乳腺切除术后改变；右下肺门软组织影明显缩小（对比2023年2月15日检查结果）；右肺中、下叶多发条索；右侧胸膜局限性增厚；右侧胸腔少量积液，较前明显减少：甲状腺左叶稍低密度结节；肝右叶小囊肿。疗效评价：部分缓解（PR）。

图片1.png

基线-2023年2月15日

图片1.png

双靶方案治疗2月后-2023年4月18日

随后，患者剂量调整为达拉非尼150mg 2次/日，曲美替尼2mg 1次/36小时，无特殊不适主诉。于当地复查肠镜，病例提示粘膜慢性炎症。后调整患者剂量为正常剂量：达拉非尼150mg 2次/日，曲美替尼2mg 1次/日。患者每3个月影像学随访疗效评价：持续PR。患者仍在继续用药定期复查中，目前PFS已超22个月。

微信图片_20250102110204.png

患者开始使用双靶方案后复查数次的胸部CT 图示

专家点评

李斌教授：达拉非尼+曲美替尼（泰菲乐^®+迈吉宁^®）双靶治疗既往多原发肿瘤病史伴BRAF 突变晚期肺癌，点燃患者长期生存希望

本例60岁女性患者因"咳嗽咳痰2月，加重1月"就诊。既往于2005年因乳腺癌行右乳全切术并接受化疗，同年行甲状腺手术。对于既往有多原发肿瘤病史的患者，新发病灶的诊断尤其具有挑战性。本例通过完整的免疫组化谱系（TTF-1和NapsinA阳性，而乳腺相关标志物阴性）成功确定了肺源性，避免了与乳腺癌转移的混淆，这一过程强调了系统病理学评估在诊断中的核心地位。同时，患者母亲因肺部占位性病变去世，肿瘤家族史的存在提示我们需要更加重视遗传背景的潜在影响。随后进行的基因检测发现BRAF Exon-15突变阳性。BRAF V600E突变的证实不仅明确了治疗方向，也反映出当前精准医疗时代分子检测的普遍意义。这种突变通过持续激活MAPK信号通路促进肿瘤进展，理解这一机制对于合理应用靶向药物至关重要^[2]。达拉非尼和曲美替尼的协同作用，在不同层面阻断了信号传导，提供了比单一靶点抑制更持久的治疗效果。

在治疗反应方面，本例患者展现出典型的特征。双靶向治疗不仅使原发灶迅速缩小，还导致胸腔积液显著减少，这种快速的临床获益与既往研究报道相符。然而，值得注意的是，本例患者在治疗早期出现结肠炎等严重不良反应，这一情况考验了临床医生的用药管理能力。通过采取"暂停-递减-递增"的灵活剂量调整策略，既保证了不良反应的有效控制，又维持了治疗的连续性。这种个体化的给药方案为临床实践提供了重要借鉴。特别值得关注的是，尽管经历了剂量调整，患者仍获得了持续的疾病控制，目前无进展生存期已超过22个月。这一结果不仅优于既往研究报道的中位PFS数据，也支持了中国患者可能是该方案优势获益人群的观点。研究显示，中国BRAF V600突变NSCLC患者在接受双靶向治疗时，发热等不良反应的发生率低于全球数据，这种种族差异的潜在机制值得进一步探索^[3]。

值得特别强调的，持续的疾病控制离不开规范的随访管理。定期的影像学评估、不良反应监测和及时的剂量调整，构成了成功治疗的重要保障。特别是在出现不良反应时，遵循指南推荐的剂量调整原则，可以在确保安全性的同时最大化治疗获益。此外、该方案纳入医保目录的政策支持，极大地提高了治疗的可及性。这种医疗政策与临床疗效的双重保障，为实现BRAF V600E突变NSCLC患者的长期生存创造了有利条件。

总体而言，本例BRAF V600E突变晚期肺腺癌患者的诊疗实践，充分展示了精准医疗在NSCLC治疗中的应用价值。通过规范的分子诊断、合理的治疗选择和科学的不良反应管理，患者获得了持久的疾病控制。这一经验不仅为临床医生优化治疗策略提供了重要参考，也为进一步提升此类患者的预后获益指明了方向。随着对分子机制认识的深入和临床经验的积累，我们有望为更多患者带来长期生存的希望。

参考文献

1. Abdayem, P. and D. Planchard, Ongoing progress in BRAF-mutated non-small cell lung cancer. Clin Adv Hematol Oncol, 2022. 20(11): p. 662-672.
2. Leonetti, A., et al., BRAF in non-small cell lung cancer (NSCLC): Pickaxing another brick in the wall. Cancer Treat Rev, 2018. 66: p. 82-94.
3. Fan, Y., et al., EP08.02-052 Safety and Efficacy of Dabrafenib Plus Trametinib in Chinese Patients With BRAF V600E- Mutation Positive Metastatic NSCLC. Journal of Thoracic Oncology, 2022. 17(9): p. S423.

达拉非尼+曲美替尼简明处方：https://doctor.liangyihui.net/#/doc/135064

责任编辑：CY
排版编辑：CXY