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精准靶向与免疫治疗新时代：胃癌一线抗HER2治疗前沿进展

2024年12月31日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胃癌作为全球范围内的主要健康挑战之一，其治疗策略在近年来取得了显著进展，特别是在HER2阳性晚期胃癌一线治疗领域，靶向和免疫治疗的发展为患者带来了新的希望。【肿瘤资讯】特整理胃癌一线抗HER2治疗的最新进展，以飨读者。

HER2阳性晚期胃癌一线治疗现状及挑战

随着ToGA研究首次证实HER2阳性晚期胃癌可以从HER2靶向治疗中获益，曲妥珠单抗联合化疗成为HER2阳性晚期胃癌一线标准治疗方案^[1]。但此后近十年，一线治疗领域几乎没有新的突破，不论是提高曲妥珠单抗的剂量、跨线治疗、双靶治疗或更换其他抗HER2药物，均未取得阳性结果。分子异质性可能是导致胃或胃食管交界处腺癌（G/GEJA）患者基于生物标志物的临床试验失败的主要原因^[2]。

随着免疫治疗时代来临，KEYNOTE-811研究在TOGA研究基础上联合帕博利珠单抗一线治疗的探索取得了成功。研究结果显示，帕博利珠单抗联合治疗组的客观缓解率（ORR：72.6% vs 60.1%）和总生存期（OS：20个月 vs 16.8个月）均有显著改善。然而，亚组分析显示，HER2阳性且PD-L1 CPS<1的患者并未从免疫治疗中获益^[3]。这一发现提示，PD-L1表达水平可能是预测免疫治疗响应的重要生物标志物。而在真实世界中，胃癌人群中PD-L1 CPS<1的患者超过一半以上^[4]，这意味着大量患者可能无法从现有的免疫治疗方案中获益。而沈琳教授团队的一项研究表明，PD-L1 CPS<1的患者肿瘤微环境中NK细胞、CD8+ T细胞等效应细胞浸润较少，且存在高比例的CXCR4+M2型巨噬细胞，可能与其较差的预后相关^[5]，这提示针对PD-L1 CPS<1患者的治疗策略需要考虑其独特的免疫微环境特征。因此，寻找新的治疗策略对于这一患者群体至关重要。

HER2 ADC药物在HER2阳性晚期胃癌一线治疗的尝试

近年来，新一代ADC药物以其精准靶向和卓越的旁观者效应在肿瘤治疗领域取得了令人瞩目的进展，HER2阳性晚期胃癌也进入了精准治疗的ADC时代。目前的新一代ADC类药物，如德曲妥珠单抗（T-DXd）和维迪西妥单抗（RC48）均已获批HER2阳性晚期胃癌≥3线适应证，同时这些药物也在一线治疗中进行探索。

DESTINY-Gastric03（DG-03）研究

DG-03研究是一项多中心、开放标签的Ib/II期研究，旨在评估T-DXd单药和联合疗法在HER2阳性晚期胃癌患者中的疗效和安全性。研究分为剂量爬坡和剂量扩展两部分，Part1纳入含曲妥珠单抗的方案≥1线治疗后进展的HER2阳性患者；Part2、Part3a、Part4a纳入初治HER2阳性患者；Part3b、Part4b纳入初治HER2低表达患者（IHC 2+/ISH-或 IHC 1+)。Part2的主要研究终点为研究者根据RECIST 1.1标准评估的ORR，次要终点包括无进展生存期（PFS）、OS、安全性和耐受性。
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图1. DG-03 Part 2研究设计

2024年ESMO大会中公布的结果显示，T-DXd+帕博利珠单抗+5-氟尿嘧啶/卡培他滨组和T-DXd+帕博利珠单抗组的ORR分别为58% vs 63%；而在CPS<1%亚组分析中两组ORR分别为39% vs 44%，中位PFS分别为6个月 vs 6个月，中位OS分别为11个月 vs 16个月^[6]。
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图2. 疗效数据

RCTS研究

RCTS研究是一项单臂、多中心的II期研究，旨在评估RC48+替雷利珠单抗+S-1一线治疗HER2过表达转移性或不可切除的G/GEJA患者的疗效和安全性。主要研究终点为ORR，次要终点为疾病控制率（DCR）、PFS、OS和安全性。
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图3. RCTS研究设计

在2024年ASCO大会中公布的结果显示，中位随访6.7个月时，RC48联合免疫及化疗组的ORR高达94.3%，在CPS<1%亚组患者中ORR也达到93.5%，DCR达96.8%。RC48联合免疫及化疗组的1年PFS率为71.8%；1年OS率为97.6%，且CPS<1%亚组患者获益与CPS≥1%亚组无明显差异（65.8% vs 75%，P=0.8549）。此外，RC48联合免疫及化疗在HER2低表达患者中同样获益，这进一步拓宽了晚期胃癌抗HER2治疗获益人群^[7]。
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图4. 疗效数据

基于以上研究进展，针对既往未经系统治疗的HER2阳性（IHC2+/ISH+或IHC3+）晚期胃癌患者，可以根据CPS状态分层选择治疗方案。对于CPS≥1的患者，推荐帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗或入组抗HER2 ADC（维迪西妥单抗/T-DXd）+免疫治疗+化疗的临床研究；对于CPS<1的患者，推荐入组抗HER2 ADC（维迪西妥单抗）+免疫治疗+化疗的临床研究。

未来探索方向

针对HER2阳性晚期胃癌的一线治疗，未来的探索方向将聚焦于开发新型抗HER2药物以及联合治疗方案，包括开发新型抗HER2单克隆抗体、双特异性抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）以及ADC在内的多种药物，同时也在探索抗HER2治疗联合免疫治疗和化疗的不同联合治疗策略，以期达到更佳的治疗效果。此外，HER2低表达患者群体可能是以ADC药物为基础的治疗方案的潜在获益人群。目前相关研究正在积极进行中，未来可期。

总结

HER2阳性晚期胃癌的一线治疗正步入精准靶向和免疫治疗并重的新时代，随着对HER2阳性胃癌分子异质性理解的不断深入，以及新型药物和治疗方案的不断涌现，未来临床有望为HER2阳性胃癌患者提供更有效、更个性化的治疗选择。

参考文献

[1] Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010 Aug 28;376(9742):687-97.
[2] Nakamura Y, Kawazoe A, Lordick F, et al. Biomarker-targeted therapies for advanced-stage gastric and gastro-oesophageal junction cancers: an emerging paradigm. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Aug;18(8):473-487.
[3] Janjigian YY, Kawazoe A, Bai Y, et al. KEYNOTE-811 Investigators. Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: interim analyses from the phase 3 KEYNOTE-811 randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2023 Dec 9;402(10418):2197-2208.
[4] Jing X, Luo Z, Wu J, et al. The genomic and immune landscapes of gastric cancer and their correlations with HER2 amplification and PD-L1 expression. Cancer Med. 2023 Dec;12(24):21905-21919.
[5] Chen Y, Jia K, Chong X, et al. Implications of PD-L1 expression on the immune microenvironment in HER2-positive gastric cancer. Mol Cancer. 2024 Aug 20;23(1):169.
[6] Janjigian, Y.Y. et al. 1401O-Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) monotherapy and combinations in patients (pts) with advanced/metastatic HER2-positive (HER2+) esophageal, gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): DESTINY-Gastric03 (DG-03). Annals of Oncology, Volume 35, S878.
[7] Li S, et al. Efficacy of disitamab vedotin （RC48） plus tislelizumab and S-1 as first-line therapy for HER2-overexpressing advanced stomach or gastroesophageal junction adenocarcinoma: A multicenter, single-arm, phase II trial （RCTS）. 2024 ASCO. 4009.

责任编辑：肿瘤资讯-Skye
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