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【2024 ASH】Noemi Puig教授精彩解读——新药时代，MRD阴性已成为老年MM治疗新目标

2024年12月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年12月7日至10日，第66届ASH以线上结合线下的形式在美国圣地亚哥（San Diego）盛大召开。来自全球近100个国家和地区的数万名血液病专家、学者及行业相关人士莅临参会，分享和探讨全球最前沿的研究进展和突破性临床研究成果及宝贵的临床实践经验。在ASH大会“Advancing Minimal Residual Disease (MRD): Detection, Impact on Prognosis and Treatment Decisions”专场上，来自西班牙萨拉曼卡大学医院 (HUSAL)的Noemi Puig教授分享了通过质谱法（MS）和新一代流式细胞术（NGF）评估老年多发性骨髓瘤（NDMM）患者的微小残留病（MRD）的临床价值。【肿瘤资讯】特此整理本次汇报的“干货”，与您共享。

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老年MM面临诸多困境，MRD指导新药方案能否革新MM临床预后？

MM是血液系统第二常见的恶性肿瘤，其特征是骨髓中浆细胞异常增殖，导致骨骼破坏、贫血、肾功能衰竭等一系列临床症状。老年患者由于生理机能下降和合并症的存在，MM的治疗更具挑战性。随着人口老龄化加剧，老年MM患者数量也在增加，使得有效且耐受的治疗策略显得尤为重要^[1]。

传统的疗效评估指标，如完全缓解（CR），已不足以准确预测患者的长期预后。微小残留病灶（MRD）的出现，为更精确地评估疗效和预测复发提供了可能，也推动了MM治疗的革新。

近年来，蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和单克隆抗体等新药的涌现，极大地丰富了MM治疗手段，并显著提高了治疗缓解深度和患者生存期。对于新诊断的MM患者，这些药物已成为主要的治疗选择。适合接受自体干细胞移植的患者，治疗方案已从传统的三药联合方案发展到如今更强效的四药联合方案，进一步提高了MRD阴性率。对于不适合移植的患者，通常采用蛋白酶体抑制剂或免疫调节剂的双药联合方案，并积极探索将单克隆抗体纳入治疗，同样致力于提高MRD阴性率和改善长期预后。近期研究表明，无论患者是否适合移植，四药联合治疗方案均比传统疗法更有效，凸显了联合治疗和新药在MM治疗中的重要性。

GEM2017FIT试验亚组分析惊艳亮相ASH，解析MRD在NDMM中的关键作用

GEM2017FIT是一项开放标签、随机、III期临床试验，旨在评估不同治疗方案对老年NDMM患者的MRD状态影响^[2]。该试验纳入230例65-80岁、不符合移植条件的患者，随机接受VMP9-Rd9（对照组；9个周期硼替佐米、美法仑、泼尼松治疗序贯9个周期来那度胺、地塞米松治疗）；KRd（卡非佐米、来那度胺、地塞米松）；D-KRd（达雷妥尤单抗、卡非佐米、来那度胺、地塞米松）治疗。本研究采用质谱（MS）和二代流式细胞术（NGF）两种方法评估患者的外周残留病灶（PRD）和MRD。

主要研究结果

PRD和MRD状态与无进展生存期（PFS）显著相关，MRD阴性患者的PFS显著更长（HR=0.29, p<0.0001）。
MS和NGF检测MRD的结果一致性较高（79.5%），MS的阴性预测值为82%，阳性预测值为74%。
不同治疗组的MRD阴性率存在差异，Dara-KRd组的MRD阴性率最高（86%）。
MRD状态的预后价值不受患者年龄、细胞遗传学风险或GAH评分等因素的影响。

Noemi Puig教授解读

GEM2017FIT试验是一项重要的III期临床试验，旨在评估PRD和MRD在新诊断老年MM患者中的临床价值。这项研究的独特之处在于关注不适合移植的老年患者，并比较了两种不同的MRD检测方法：MS评估PRD和NGF评估MRD。这填补了现有研究的空白，因为以往的研究大多集中在年轻、可移植的患者群体。

研究结果令人鼓舞，显示PRD和MRD状态与PFS显著相关，MRD阴性患者的PFS更长。尤其值得注意的是，无论患者的GAH评分（用于评估老年患者的体能状态）或细胞遗传学风险如何，这种相关性都成立，这表明MRD评估的预后价值具有普遍性。

此外，研究还比较了MS和NGF两种MRD检测方法。结果显示，两种方法的结果总体一致性较高 (79.6%)，MS的阴性和阳性预测值分别为82%和74%。这提示MS可能是一种替代骨髓穿刺进行MRD评估的可行方法，尤其对于老年患者而言，这可能更容易被接受。

然而，这项研究也存在一些局限性。例如，样本量相对较小，两种方法的比较也仅限于NGF和MS，没有纳入其他新兴的MRD检测技术，例如二代测序 (NGS)。未来的研究可以进一步扩大样本量，并比较不同MRD检测方法的敏感性、特异性和成本效益，以便更好地指导临床实践。

以MRD为核心，能否加速新药研发与患者获益？

MRD的检测也因此变得愈发重要，逐渐成为评估治疗效果和预测长期预后的关键指标。患者达到MRD阴性状态，通常预示着更长的PFS和总体生存期，这在新药时代尤为重要，因为新药的出现使得患者的缓解期显著延长，传统的PFS评估需要更长时间，从而可能延缓新药研发和临床应用的进程。在GEM2017FIT 试验中，针对不适合移植的老年MM患者，无论是采用MS评估PRD还是NGF评估MRD，均显示出MRD阴性与更长PFS的显著相关性，这有力地支持了MRD评估在临床实践中的价值。

尽管MRD检测的重要性已被广泛认可，但在实际应用中仍面临诸多挑战。当前临床上主要采用NGF、MS、NGS三种方法。NGF灵敏度通常局限于10⁻⁴至10⁻⁵水平；NGS技术虽然敏感且特异，但仍需标准化；MS检测作为新兴技术，在MRD检测中展现出较大的潜力，例如GEM2017FIT试验中使用质谱法评估PRD，取得了令人鼓舞的结果，但其应用仍需进一步扩展。正是由于这些挑战，使得临床上迫切需要更加灵敏、标准化且易于操作的MRD检测方法。

随着技术的不断进步，MRD检测将在治疗评估中发挥更加重要的作用，为患者的个体化治疗和预后管理提供更加坚实的科学依据。未来的研究应致力于优化MRD检测方法，开发更先进的检测技术，并探索其在个体化治疗和新药研发中的应用，以期最终改善MM患者，尤其是老年MM患者的预后。

参考文献

[1] 中国医师协会血液科医师分会, 中华医学会血液学分会. 中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订） [J]. 中华内科杂志, 2022, 61(5): 480-7.
[2] PUIG N, PAIVA B, CEDENA M T, et al. Clinical Value of Peripheral Residual Disease (PRD) and Measurable Residual Disease (MRD) in Newly Diagnosed Elderly Patients in the GEM2017FIT Trial [J]. Blood, 2024, 144(Supplement 1): 365-.

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

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