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CodeBreaK 101发布日本和其他地区结果，索托拉西布+帕尼单抗+FOLFIRI一线治疗KRAS G12C突变肠癌展现疗效前景

2024年12月27日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

作为全球首款KRAS G12C突变靶向药物，索托拉西布（sotorasib）的出现打破了KRAS突变不可成药的魔咒。在评价该药联合帕尼单抗和FOLFIRI用于KRAS G12C突变转移性结直肠癌（mCRC）一线治疗安全性和疗效的CodeBreaK 101研究中，先前发布的全人群结果颇有前景。2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）上，研究者分别报道了该研究的日本和其他地区患者的结果。

研究背景

大约3%的结直肠癌（CRC）具有KRAS G12C致癌突变^[1]。索托拉西布（sotorasib）是一种KRAS G12C突变抑制剂，在Ⅲ期CodeBreaK 300研究中，索托拉西布（sotorasib）960mg联合EGFR抑制剂帕尼单抗较研究者选择的方案显著改善了化疗难治性KRAS G12C突变转移性结直肠癌（mCRC）患者的无进展生存期（PFS）^[2,3]。该研究的最终分析中，sotorasib 960mg联合帕尼单抗的客观缓解率（ORR）达30%^[4]。

CodeBreaK 101是一项Ⅰb期研究，既往报道的结果显示，索托拉昔布960 mg+帕尼单抗+FOLFIRI一线治疗KRAS G12C突变mCRC患者安全性可接受，78%的ORR也颇具前景^[5]。此次，研究者报告的是日本患者与世界其他地区（ROW）患者相比使用该联合方案的安全性和疗效^[6]。

研究方法

CodeBreaK 101是一项开放标签的多中心Ⅰb期研究，主要入组标准为：经当地分子检测为KRAS G12C突变型mCRC；既往未使用过KRAS G12C抑制剂；既往未接受过针对转移性疾病的全身治疗。入组患者接受索托拉西布（960 mg口服，QD）、帕尼单抗（6 mg/kg IV，Q2W）和FOLFIRI（IV Q2 W）治疗。主要终点是安全性和耐受性。次要终点包括ORR、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、至肿瘤缓解时间（TTR）、PFS和药代动力学（PK）。

研究结果

2021年7月至2024年3月，共40例患者入组，其中日本14例，ROW患者26例。男性占58%，中位年龄60岁。大部分ECOG PS评分为0，占67.5%；其余为1分，占32.5%。60%为结肠癌，40%为直肠癌。67.5%为左半肠癌，30%为右半肠癌，其余2.5%具体位置不明。65%伴肝转移，60%伴肺转移。

安全性结果显示，100%的患者发生了任何级别的治疗相关不良事件（TRAE）。TRAE与索托拉西布、帕尼单抗和FOLFIRI已知的安全性谱一致。最常见（≥40%）的TRAE包括甲沟炎、恶心、皮肤干燥、胆碱能综合征、中性粒细胞计数降低、痤疮样皮炎、腹泻、口腔炎、脱发、食欲下降和皮疹（图1）。≥ 3级TRAE发生率日本患者（36%）低于ROW患者（69%）。未报告致死性事件。

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图1.发生率≥40%的TRAE

疗效结果显示，确认的ORR为77.5%（31/40），均为部分缓解（PR）。日本患者和ROW患者的ORR分别为79%（11/14）和77%（20/26），DCR分别为100%（14/14）和92%（24/26）。详见表1。

表1. 疗效结果

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所有患者的靶病灶均有退缩（图2）。

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图2. 与基线相比的靶病灶变化

研究结论

索托拉西布960 mg+帕尼单抗+FOLFIRI作为KRAS G12C突变mCRC的一线治疗在日本和ROW患者中显示出可管理的安全性特征和有希望的缓解率。TRAE与索托拉西布、帕尼单抗和FOLFIRI的已知安全性特征一致。≥ 3级TRAE发生率日本患者低于ROW患者（36% vs 69%），中性粒细胞计数降低是日本患者最常见的≥ 3级TRAE（21%）。日本和ROW患者确认的ORR分别为79%和77%，DCR分别为100%和92%。

这些数据支持全球Ⅲ期CodeBreaK 301研究的开展，该研究正在招募患者中，以评估索托拉西布960 mg+帕尼单抗+FOLFIRI对比标准治疗用于KRASG12 C突变mCRC一线治疗的疗效和安全性。

参考文献

[1] NASSAR AH, ADIB E, KWIATKOWSKI DJ. Distribution of KRASG12C Somatic Mutations across Race, Sex, and Cancer Type. N Engl J Med. 2021;384(2):185-187.
[2] Fakih MG, Salvatore L, Esaki T, et al. Sotorasib plus Panitumumab in Refractory Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C. N Engl J Med. 2023;389(23):2125-2139.
[3] KubokiY, et al. Slides presented at: Japanese Society of Clinical Oncology Annual Meeting, October 24-26, 2024, Fukuoka, Japan.
[4] FAKIH M, SALVATORE L, TAITO ESAKI T, et al. Overall survival (OS) of phase 3 CodeBreaK 300 study of sotorasib plus panitumumab (soto+pani) versus investigator’s choice of therapy for KRAS G12C-mutated metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol. 2024;42(suppl 17):236S.
[5] SIENA S, YAMAGUCHI K, RUFFINELLI RODRIGUEZET JC, et al. Sotorasib (soto), panitumumab (pani) and FOLFIRI in the first-line (1L) setting for KRAS G12C–mutated metastatic colorectal cancer (mCRC): Safety and efficacy analysis from the phase Ib CodeBreaK 101 study. Ann Oncol. 2024;35 (suppl_2):S428-S481.
[6] Masuishi T, Yamaguchi K, Ruffinelli J, et al. Sotorasib (soto), panitumumab (pani), and FOLFIRI in first-line (1L) KRAS G12C–mutated metastatic colorectal cancer (mCRC): Regional analysis of safety and efficacy from CodeBreaK 101. 2024 ESMO Asia, 73MO.