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KRAS G12C抑制剂D3S-001首个人体Ⅰ期临床试验的探索性ctDNA分析：基线时G12C阳性以及治疗后G12C 100%清除与更好的结局相关

2024年12月25日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

D3S-001是第二代KRAS G12C抑制剂，具有高共价效率和快速结合靶点的特点。2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）上，该药的首个人体Ⅰ期临床试验以壁报形式发表了探索性ctDNA分析的结果，显示在基线时G12 C阳性以及经过D3S-001治疗后G12C 100%清除的患者治疗结局更好。

英文标题：A phase I/II study of davutamig (REGN5093), a MET×MET bispecific antibody, in patients with MET-altered, advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC): Trial in progress update

研究背景

D3S-001是第二代GDP结合的KRAS G12C抑制剂，通过阻止GDP至GTP的循环发挥抑制作用。D3S-001具有高共价效率和快速结合靶点的特点，在一项多国Ⅰ期剂量递增试验中显示出良好的临床疗效和良好的安全性。在此，我们分析动态ctDNA与临床疗效之间的关联。

研究方法

截至2024年7月8日，42例在当地检测为p.G12C阳性的患者入组：包括非小细胞肺癌（NSCLC）25例，结直肠癌（CRC）13例，胰腺导管腺癌（PDAC）4例。D3S-001的剂量范围为50~900 mg QD。通过液体活检NGS（Guardant360或BNR OncoCompass）分析基线、C1D8、C4D1和治疗结束（EOT）时的突变等位基因频率（MAF）。36例既往未接受过G12C抑制剂治疗的患者纳入分析。

研究结果

34/36例患者接受了给药后肿瘤评估（可评价）。D3S-001经确认的部分缓解（cPR）率为71%（n=34，95% CI 53%~85%），6个月PFS率为68%（n=36，95%CI 50%~81%）。

基线时，在26/36例（72%）患者中检测到KRAS G12C突变（bG12C阳性）。25/26例bG12C阳性患者疗效可评价，22例达到PR（20例确认，cPR=80%）。9/10例bG12C阴性患者可评价，4/9例达到cPR（44%）。bG12C阳性患者比bG12C阴性患者更有可能实现PR（比值比=9.2，P=0.02）。尽管cPR率较高，但bG12C阳性患者6个月PFS率与bG12C阴性患者相似（68% vs 68%，HR=1.3，P=0.7）。

所有bG12C阳性患者早在C1D8就显示G12C MAF下降；20例患者在C4D1时达到100%的G12C MAF清除率，5例患者<100%清除率。清除率为100%的20例患者的cPR为90%（18/20），6个月PFS率为79%，而清除率<100%的5例患者的cPR为40%（2/5），6个月PFS率为40%。G12C 100%清除与较低的进展风险相关（HR=0.2，P=0.005）。

在6/25例bG12C阳性患者中检测到基线STK11共突变，C4D1时所有这6例患者均实现了G12C和STK11 MAF的100%清除（cPR 100%）。

EOT时新获得的突变（8例患者）包括KRAS（Q61 H、G12D）、MAP2K1、CDKN2A等，提示了经由MAPK/ERK或细胞周期控制的RAS旁路机制。

研究结论

快速和持续的分子反应与临床疗效相关，凸显了D3S-001快速结合靶点这一动力学的重要性。我们的数据显示，bG12C阳性以及100% G12C清除与更好的治疗结果相关。

参考文献

CHO BC, SHEN Y, LI Z, et al. Exploratory ctDNA analyses from first-in-human phase I trial of D3S-001 in patients with advanced solid tumor harboring a KRAS G12C mutation. 2024 ESMO Asia, 640P.

责任编辑：肿瘤资讯-Linda
排版编辑：肿瘤资讯-TJ

2024年12月27日

吴枫阳

湖北省肿瘤医院 | 消化内科

基线时G12C阳性以及治疗后G12C 100%清除与更好的结局相关

2024年12月27日

魏植强

三明市第一医院沙县医院 | 肿瘤内科

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