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IF 40.8丨SHR-1701联合法米替尼在难治性晚期胆道恶性肿瘤和胰腺癌中显示出令人鼓舞的疗效和可控的安全性

2024年12月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

晚期胆道恶性肿瘤(BTC)和胰腺导管腺癌(PDAC)预后不良，通常在晚期才被诊断出来。尽管最初采用标准化疗治疗，但病情进展几乎不可避免。近日，复旦大学附属肿瘤医院孟志强教授、解婧教授及黄胜林教授作为通讯作者在Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT）发表了一项关于SHR-1701联合法米替尼治疗既往接受过治疗的晚期BTC或PDAC患者的Ⅱ期研究（IF 40.8）^[1]，备受医学界关注。【肿瘤资讯】对此进行整理，以飨读者。

SHR-1701联合法米替尼在难治性晚期BTC和PDAC二线治疗中的探索

BTC包括胆管癌、胆囊癌和壶腹部癌，占2023年所有新诊断癌症的约0.6%，而更常见的PDAC占近3%。对于BTC，二线治疗选择包括FOLFOX(亚叶酸钙、5-氟脲嘧啶和奥沙利铂)化疗，作为一线顺铂和吉西他滨的后续治疗，以及针对具有特定遗传改变的患者的靶向治疗。对一线治疗无反应的晚期PDAC患者治疗选择有限，推荐使用脂质体伊立替康联合氟尿嘧啶和亚叶酸(Nal-IRI与5-FU/LV)。目前的后续化疗疗效令人失望，BTC的中位总生存期(mOS)约为6.2个月，PDAC的mOS甚至更低，而且适度的生存获益往往是以严重的毒性为代价的。

SHR-1701是一种新型双功能融合蛋白，由抗PD-L1抗体与TGF-β受体II的胞外结构域融合而成。法米替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，针对VEGFR2/3、PDGFR和c-Kit，与ICI联合使用可延长各种恶性肿瘤的无进展生存期(PFS)。鉴于SHR-1701和法米替尼的互补机制，这项Ⅱ期试验旨在评估SHR-1701联合法米替尼对先前标准治疗失败的难治性晚期BTC或PDAC患者的疗效、安全性和潜在的预测生物标志物。

图1. SHR-1701药物设计

SHR-1701联合法米替尼在难治性晚期BTC和PDAC中显示出初步疗效和可控安全性

BTC队列中，25例患者可评估疗效，7例患者（28.0%）获得客观疗效，包括2例完全缓解 (CR) 和5例部分缓解 (PR)。PDAC队列中，20例患者可评估疗效，3例患者（15.0%）获得客观疗效，包括2例CR和1例PR（表1）。BTC和PDAC队列的疾病控制率 (DCR) 分别为 80.0%（95% CI：59.3-93.2）和 60.0%（95% CI：36.1-80.9）。

表1. BTC和PDAC的疗效

对于全分析人群，中位随访时间为26.4个月。在BTC患者中，中位缓解持续时间 (mDoR) 为7.6个月，mPFS为5.1个月（95% CI：2.6个月–7.6 个月）。mOS) 为16.0个月（95% CI：6.1-无法估计 [NE]），1年OS率为54.4%（95% CI：38.3%～77.3%），2年OS率为48.1%（95% CI：31.5%～73.5%）。值得注意的是，BTC 队列中有7名患者（26.0%）在进展后接受了后续全身治疗。对于 PDAC 组，在3名获得缓解的患者中，1名获得 PR，DoR为6.3个月，另外2名获得 CR，DoR分别为9.8个月和14个月。PDAC队列中有4名患者（16.7%）在疾病进展后接受了后续系统治疗。

研究者进一步探索性分析发现，既往原发灶手术切除史、外周血免疫表型变化以及独特的免疫-代谢谱特征与治疗获益相关。他们基于转录组6个基因开发的免疫/代谢评分，可在多个队列中预测免疫治疗疗效，以指导筛选最有可能从该治疗方案中获益的患者。

安全性方面，数据截止时，研究治疗的中位暴露持续时间为2.4个月。大多数患者（88.2%）经历过至少一次治疗相关不良事件 (TRAE)。最常见的任何级别 TRAE 是蛋白尿（47.1%）、贫血（39.2%）和尿潜血阳性（31.4% ）。15名患者（29.4%）出现3级或4级TRAE，最常见的是贫血（13.7%）和高血压（7.8%）。此外，16例（31.4%）出现潜在的免疫相关不良事件，最常见的是皮疹（23.5%）和甲状腺功能减退症（13.7%）。

图2. 安全性概述

总结

对于难治性BTC和PDAC患者，缺乏有效的抗肿瘤方案一直是肿瘤学家的难题。该研究结果表明，SHR-1701联合法米替尼对既往治疗失败的晚期 BTC或PDAC患者取得了良好的疗效，BTC队列的 ORR为28%，PDAC队列的ORR为15%，其中分别有 8% 和 10% 的患者确认为 CR。BTC患者的mOS为16.0个月，与一线治疗相当。对于PDAC患者，mOS为5.3个月，尽管该队列中的大多数患者都接受过≥2线治疗，但对于无化疗方案而言，这一结果值得注意。

这项研究揭示了SHR-1701联合法米替尼作为难治性BTC和PDAC有效且安全性良好的后续疗法的潜力，并提供了验证数据，支持“三重阻断 ”——PD-L1、TGF-β和血管生成通路来治疗这些具有挑战性的恶性肿瘤。这种联合策略可能成为对标准疗法无反应或不适合标准疗法的患者的一种有希望的替代方案。

参考文献

[1].Yi L, Pan H, Ning Z, et al. Clinical and biomarker analyses of SHR-1701 combined with famitinib in patients with previously treated advanced biliary tract cancer or pancreatic ductal adenocarcinoma: a phase II trial. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):347. Published 2024 Dec 13. doi:10.1038/s41392-024-02052-3.

责任编辑：肿瘤资讯-古木
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