“以下内容仅供中国大陆地区执业的医学药学专业人士阅读参考，如您非前述专业人士，请离开本页面”

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种高发于中老年人群的非霍奇金淋巴瘤（NHL）。通过分析发现，年龄是影响MCL预后的关键因素。总体而言，年龄越大，预后越差，这给MCL老年患者的治疗带来了更多挑战^[1]。目前，初治MCL老年患者的标准治疗方案包括利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP方案）或苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR方案），并随后进行利妥昔单抗维持治疗（MR）^[2]。尽管这些治疗方案已广泛应用，现有数据表明，仍有一部分MCL老年患者未能从这些标准治疗中获益，临床上存在显著的未满足需求。

据悉，恶性B细胞淋巴瘤的发生发展与BCR通路的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）紧密相关，因此BTK是淋巴瘤治疗中的一个重要靶点。而BTK抑制剂（BTKi）的问世及应用为老年MCL患者的治疗带来了新的希望^[3]。在2024 ASH年会中，初治MCL老年患者的新型治疗策略成为重点议题之一。本篇报道将梳理ASH年会上相关的重要研究成果，并邀请 英国普利茅斯大学医院NHS信托基金会的 David John Lewis教授对部分研究进行深入解读，为读者提供更多的学术视角和见解。

BTKi无化疗方案显著改善MCL老年患者生存预后：ENRICH研究揭示新一线治疗前景

鉴于BTK激酶在多种淋巴瘤的发生与发展中发挥着关键作用，研究者们探索了将BTKi引入初治MCL老年患者的治疗方案，并取得了显著进展。在今年的ASH会议上， David John Lewis教授 报告了II/III期ENRICH研究的最新结果，为BTKi在初治MCL老年患者中的应用提供了有力支持^[4]。

ENRICH研究比较了一代BTKi伊布替尼联合利妥昔单抗（IR）与R联合化疗（R-化疗，临床医生可选择R-CHOP或BR方案）配合利妥昔单抗维持治疗（R维持治疗）在初治MCL老年患者中的疗效和安全性。该研究共纳入397例初治MCL患者，随机分为IR组（n=199）和R-化疗组（n=198，其中R-CHOP组53例，BR组145例）。 中位随访时间为47.9个月，结果显示IR组的中位无进展生存期（PFS）显著优于R-化疗组（65.3个月 vs. 42.4个月，P=0.003）。

此外，研究者还发现，随机化前的免疫化疗选择对MCL老年患者的治疗获益有显著影响。具体而言， 对于随机化前选择R-CHOP方案的患者，IR组相对R-CHOP组的5年PFS率更高（52.4% vs. 19.2%， HR=0.37）。而对于随机化前选择BR方案的患者，IR组的PFS相对BR组同样具有一定优势，但差异并不显著（50.8% vs. 47.4%，HR=0.91）。

进一步分析显示，IR方案能够显著降低MCL老年患者的疾病进展风险（47.2% vs. 61.1%）。亚组分析表明，具有母细胞样变型的MCL老年患者可从免疫化疗中获益更大（中位PFS：6.9个月 vs. 21.1个月），但由于样本量较小，结果需要进一步验证。而对于具有 TP53突变和Ki67<30%的患者，IR方案治疗后的PFS获益更为显著。

在总生存（OS）方面，IR组与R-化疗组之间的5年OS率差异并不显著（57.7% vs. 54.5%，HR=0.87）。 但对于随机化前选择R-CHOP方案的患者，IR组相对R-CHOP组的5年OS率有显著获益（59.4% vs. 46.3%， HR=0.64）。对于随机化前选择BR方案的患者，IR组与BR组的5年OS率相似（57.2% vs. 58.1%，HR=1.0）。

在安全性方面，值得注意的是， IR组中3级及以上房颤的发生率较高（6.1% vs. 0.7%[R-化疗]），而3级及以上血液学不良事件（AE）的发生率相对较低。治疗中期，IR组患者的生活质量评分（EORTC QLQ-C30）显著高于R-化疗组。

在报告的最后， David John Lewis教授指出， 无论MCL患者随机化前的治疗选择如何，IR治疗均可为其带来获益。此外，研究结果表明， MCL增殖程度与IR治疗的效果密切相关，且增殖程度越低，治疗效果越好。因此，对于母细胞样变型的MCL患者，仍需探索新的治疗策略。

ENRICH研究是首个证明IR方案相比R-化疗可显著改善MCL老年患者PFS的随机试验。基于该研究的结果，IR方案可能成为初治MCL老年患者的一线治疗标准。

长按二维码，获取讲者原版演讲幻灯，了解更多内容

研究者说

David John Lewis教授：ENRICH研究是一项随机对照试验，旨在比较IR无化疗方案与R-化疗方案在初治老年MCL患者中的疗效。根据现有数据显示，在英国，MCL患者的中位诊断年龄约为71岁，因此，强化治疗方法并不适用于大多数MCL老年患者。目前MCL的标准治疗方法包括R-CHOP或BR化疗，随后进行R维持治疗。根据既往研究，BR联合治疗基础上加用伊布替尼等BTKi可显著提高MCL患者的PFS。此外，单臂II期研究数据显示，IR治疗对初治低危MCL患者有较好的疗效。然而，目前尚无任何随机研究直接比较IR无化疗方案与标准免疫化疗在老年MCL患者中的疗效。

ENRICH研究纳入了60岁及以上、初治且不符合自体干细胞移植条件的MCL患者。研究的主要终点是评估IR方案在MCL患者PFS方面是否优于标准免疫化疗。

在最后1例患者入组后的3年， 研究的中位随访时间为47.9个月，结果显示IR方案在PFS方面优于标准免疫化疗，且具有高度统计学意义。进一步分析显示， 对于随机化前选择R-CHOP化疗的MCL患者，IR方案治疗的生存获益更为显著，这可能是因为随机分配至R-CHOP组的MCL患者病情进展较快。然而，IR组与BR组的比较结果相似。

此外，研究还证明，接受IR治疗的MCL患者生活质量的改善更为迅速且程度更大，同时血液系统毒性较低，但IR治疗组的心脏毒性略有增加。总体而言， IR无化疗方案可能为不适合接受自体干细胞移植的高龄MCL患者提供了一种新的治疗选择。亚组分析显示，增殖性疾病较少的MCL患者从IR治疗中获益最多，而母细胞样变异型患者的疗效较差，可能需要探索新的治疗策略。

点击查看完整采访视频

新一代BTKi或将助力MCL老年患者无化疗治疗再攀高峰

越来越多的证据表明，BTKi在老年MCL患者的一线治疗中发挥着至关重要的作用。III期ENRICH研究已证实IR方案在这类患者中的有效性和优势。然而，体外研究表明，一代BTKi伊布替尼可能通过抑制NK细胞部分活性，从而拮抗R的疗效。因此，进一步优化MCL老年患者的无化疗治疗方案显得尤为重要。在此次ASH大会上， Skåne大学医院与隆德大学 的 Mats Jerkeman教授 报告了II期ALTAMIRA研究的最新结果。该研究评估了新一代BTKi阿可替尼联合R（AR）方案在老年MCL患者中的安全性和有效性，并探讨了MRD指导治疗的效果^[5]。

该研究最终纳入了81例年龄≥60岁、WHO PS 0-3分、MRD阳性且不适合移植的初治MCL患者，中位年龄为75岁。入组患者中MIPI高风险的比例较高（69%）。研究结果显示，在6个月时，ORR为76%，CR率为51%。其中，低风险组的ORR为84%，高风险组为62%。在MRD阴性率方面， 低风险组6个月时的MRD阴性率为43%，而高风险组为17%；到12个月时， 低风险组的MRD阴性率升至66%，高风险组为22%。此外， 低风险组的停药率为56%，其中 29例患者在12个月时达MRD阴性并停止阿可替尼治疗，另有5例患者在18个月或24个月时停药。

整体研究的1年和2年PFS率分别为90%和75%，1年和2年OS率分别为94%和84%。与合成对照组（MCLcomplete研究，BR方案）进行比较， ALTAMIRA研究在PFS（1年PFS率：86.5% vs. 71.8%， P=0.016）和OS（ 1年OS率： 92.9% vs. 79.6%， P=0.012）方面展现了明显的优势。亚组分析结果显示，年龄、合并症和MIPI评分对MCL患者的PFS获益无显著影响。然而，MCL患者的生物学特征，如 TP53突变、母细胞样变异型和Ki67>30%，显著影响其预后。具体而言，存在TP53突变和母细胞样变异型的MCL患者预后较差，2年PFS率为32%，而不具备这些特征的患者2年PFS率显著更高（91%）。此外，若MCL患者同时存在Ki67>30%、TP53突变和母细胞样变异型，则预后较差（2年PFS率：38% vs. 96%）。

在安全性方面，研究中共报告了3例MCL患者发生心力衰竭，2例患者发生再生障碍性贫血，5例患者出现COVID-19肺炎。此外，5例患者因MCL死亡。值得注意的是，对于发生再生障碍性贫血的MCL患者， Mats Jerkeman教授指出，相关检测未发现特殊的克隆演变。

总体而言，MRD指导的AR治疗在伴有多种突变的MCL老年患者中是可行的。与合成对照组相比，AR治疗的疗效至少与现行标准治疗相当。此外，无论年龄如何，AR治疗对低风险MCL老年患者均安全有效，但对于具有生理性高风险（如伴有TP53突变、Ki67>30%及母细胞样变异型）的患者，AR治疗的疗效优势并不显著。

长按二维码，获取讲者原版演讲幻灯，了解更多内容

总结—无化疗≠无希望，BTKi引领老年MCL治疗新风向

随着BTKi在淋巴瘤治疗中的逐步应用，越来越多的证据表明，含BTKi无化疗方案在初治MCL老年患者中具有显著的临床优势。ENRICH研究的结果为BTKi在老年MCL患者中的一线治疗地位提供了强有力的支持，证实了IR方案在提高PFS方面的显著效果，相较于传统的免疫化疗，IR方案能够有效改善PFS并显著降低疾病进展的风险。

尽管一代BTKi伊布替尼展现了疗效，但其可能通过抑制NK细胞的部分活性对R的效能产生一定的拮抗作用。因此，进一步优化BTKi治疗方案，特别是将新一代BTKi引入治疗中，成为提高疗效的关键。ALTAMIRA研究的结果显示，AR方案在老年MCL患者中的疗效进一步提升，尤其在MRD指导治疗方面，展现了更加显著的疗效。在低风险组患者中，MRD阴性率在12个月时达到66%，且高达56%的患者成功实现停药，进一步巩固了BTKi在无化疗治疗中的前景。

新一代BTKi的应用不仅优化了治疗策略，提升了疗效，还有效减少了传统化疗带来的不良反应，改善了MCL患者的生活质量。研究结果表明，尽管AR治疗对低风险MCL老年患者安全有效，但对于具有高生物学风险特征（如TP53突变、母细胞样变异型等）的患者，其疗效仍需进一步探索。综上所述，随着新一代BTKi的不断升级，尤其是在MRD指导治疗方面的突破，BTKi无化疗治疗在MCL老年患者中的地位愈加稳固。未来，进一步探索和完善这种治疗策略，将为更多MCL老年患者带来更好的生存预后，并为淋巴瘤治疗领域开辟治疗新高地。

投票将会移到这里

参考文献：

[1]郝晓宇，杨萍，张薇，等，老年套细胞淋巴瘤的临床特征和预后影响因素[J].中华血液学杂志，2023，44（6）:495-500.

[2] 中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南.中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织编写.北京:人民卫生出版社，2024.4.ISBN 978-7-117-36162-0.

[3]刘康，王亮.BTK抑制剂耐药机制及应对策略[J].中国癌症防治杂志，2022，14（01）:104-110.

[4]David John Lewis， MD，Ibrutinib-Rituximab Is Superior to Rituximab-Chemotherapy in Previously Untreated Older Mantle Cell Lymphoma Patients: Results from the International Randomised Controlled Trial， Enrich，Abstract235

[5]Mats Jerkeman， MD， Acalabrutinib and Rituximab in Elderly Patients with Newly Diagnosed Mantle Cell Lymphoma Including a Matched Population-Based External Comparator- the Nordic Lymphoma Group NLG-MCL8 （ALTAMIRA） Phase II Trial，Abstract747

*Wiley授权有效期为上线后一年，有效期截止后由Wiley保留最终解释权

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-yu

【2024 ASH新知速递】无化疗治疗不断升级—BTKi联合CD20单抗在初治MCL老年患者中的协同效应：能否突破“1+1>2”？