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赵军教授：驱动基因阳性NSCLC脑转移治疗指南重磅发布，新增HER2靶向治疗值得关注

2024年12月28日

来源：肿瘤资讯

2024年12月27日，由首都医科大学宣武医院胸外科的支修益教授和中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科的王洁教授牵头，由中国医药教育协会肺癌医学教育专业委员会、北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会共同主办的《中国驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移临床诊疗指南（2025版）》发布会圆满落幕。【肿瘤资讯】荣幸邀请到北京大学肿瘤医院赵军教授，为我们解读指南发布的背景和意义，同时，就NSCLC新的驱动基因靶点——HER2突变非小细胞肺癌疾病领域的药物研发进展进行了梳理。

本期特邀嘉宾-赵军教授

赵军

主任医师、副教授、博士生导师

胸部肿瘤中心副主任胸部肿瘤内一科副主任
肿瘤内科教研室主任伦理委员会副主任委员
北京市医学奖励基金会肺癌青年委员会主任委员
北京科创医学发展基金会肺癌专委会主任委员
北京肿瘤学会肺癌专委会副主任委员
北京抗痛协会早癌筛查专委会肺癌学组组长
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员
中国医药教育协会疑难肿瘤分会常委
中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国抗癌协会呼吸内镜分会委员
精准医学与肿瘤康复专委会常委
中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员
国家技术标准创新基地医疗健康大数据专业委员会委员
中国肺癌杂志青年编委肿瘤防治研究杂志编委中国肿瘤临床杂志审稿专家

采访视频

赵军教授采访视频

驱动基因阳性NSCLC脑转移治疗亟需更新循证证据，《指南》发布首次为HER2突变靶点提供系统性最新诊疗证据

赵军教授：根据我国癌症中心发布数据，目前为止肺癌仍然是我国发病率和死亡率第一的癌种^[1]。肺癌发生远处转移相对常见，而脑转移是其中需要重点关注的转移部位。肺癌脑转移患者的诊治难度较大、治疗预后较差，是肺癌临床诊治中的一大难题。以驱动基因EGFR为例，EGFR阳性NSCLC患者中有25%~45%的患者存在脑转移的情况^[2]。随着近年来靶向药物的快速发展，以EGFR、ALK为靶点的药物为NSCLC脑转移患者带来了治疗希望。

驱动基因HER2的靶向药物研发也是发展迅速。HER2基因的变异形式包括突变、扩增和过表达，以基因突变最具有临床意义，HER2突变在NSCLC中占比约为2%~4%^[3]，其中20号外显子插入突变（A775_G776YVMA）最为常见，约占83%^[4]。与无HER2突变或存在其他突变的NSCLC相比，HER2突变与更高的脑转移发生率相关^[3]。对于HER2突变NSCLC，药物研发如火如荼，近期已经有新药物问世，但缺少规范性的循证证据梳理，以及诊疗指导，亟待填补该空缺。

因此，尽管我国已经发布了肺癌脑转移的相关指南，但指南的发布较早，涉及的驱动基因种类亟待更新，且近两年新药物、新疗法、新理念不断更新，原有的指南已经不能完全满足现在临床患者的治疗问题。在循证医学时代，针对驱动基因阳性NSCLC脑转移的最新诊疗思路需要最新的文献证据支持。非常荣幸在支修益教授和王洁教授的带领下，我们多学科团队共同执笔撰写了《中国驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移临床诊疗指南（2025版）》（后文简称《指南》）。《指南》汇集了截止到2024年10月的最新循证医学证据，尤其是在驱动基因阳性NSCLC靶向治疗方面，包含了EGFR、ALK、HER2多个靶点的内容更新。另外，《指南》编写团队汇集了肿瘤内科、神经外科、影像科、核医学科、病理科、放疗科、康复科等多个学科的顶级专家和相关人士，通过多学科视角，涵盖了驱动基因阳性NSCLC脑转移的诊断、治疗全路径。当然，临床研究不断继续，新的数据和药物持续涌现，未来我们也会对《指南》进行持续性更新。希望通过本次《指南》的发布，帮助临床团队制定更新、更合理、更全面的诊疗方案，提供基于多学科团队联合的诊疗路径。

HER2靶点研发火热，新型治疗药物数据亮眼，未来可期

赵军教授：如前所述，HER2突变是近年的研究热点之一，有多个药物在相关临床研究中交出了不错的成绩。其中德曲妥珠单抗是首个获得NSCLC二线治疗适应症的ADC类药物。另外Zongertinib和BAY 2927088在I期研究中也表现出了非常好的疗效，脑转移患者也取得了较高的缓解率。

其中，数据非常亮眼的新型精准靶向治疗药物——Zongertinib（BI 1810631），是一款在研的口服HER2特异性酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其主要作用机制是与野生型和突变的HER2受体（包括具有外显子20插入）的TKD共价结合，同时保留野生型EGFR信号传导^[3]。Zongertinib在2023年已经获得FDA快速通道资格，在2024年相继获得了美国FDA和我国CDE的突破性疗法认定^[5,6]。目前正在进行的研究主要有两项：BEAMION LUNG-1和BEAMION LUNG-2。

BEAMION LUNG-1是一项针对携带HER2变异的不可切除或转移性实体瘤患者开展的Zongertinib单药治疗、开放性、Ia（剂量递增）/Ib（剂量扩展）临床研究，其中Ib期招募携带HER2突变非小细胞肺癌晚期患者。2024年WCLC公布的经中心审查确认的数据显示^[3]，Ib期队列1的132名经治HER2 TKD突变晚期NSCLC患者中，41%患者存在脑转移。所有患者中的ORR为72%，DCR为95%。在伴脑转移的患者（n=54）中，ORR和DCR分别为70%和94%。在不伴脑转移的患者（n=78）中，ORR和DCR分别为73%和96%。研究提示无论是否伴脑转移，Zongertinib在既往接受过治疗的HER2突变NSCLC患者中均显示出有临床意义的活性。

近期的ESMO ASIA大会上公布了BEAMION LUNG-1试验 Ib期队列1经治HER2 TKD突变晚期NSCLC的最新研究数据^[5]，Zongertinib（每日120毫克，单次口服，75例患者）ORR为71%，DCR高达93%。此外，6个月无进展生存期（PFS）和缓解持续时间（DoR）比例分别为69%和73%。在数据截止时，仍有55%的患者仍在接受治疗。

Zongertinib表现出良好的安全性，不良反应可控，常见治疗相关不良事件（TRAE）为腹泻和皮疹，多为1级或2级，仅1例患者出现3级腹泻。未发生导致死亡的TRAE，未出现间质性肺病报告。仅4例（5%）患者因不良事件降低剂量，2例（3%）患者因不良事件停药。

除了Zongertinib外，BAY 2927088在 2024 WCLC上公布的I/II期SOHO-01 试验队列D的数据显示^[7]，经治HER2突变NSCLC患者中的ORR为72.1%，DCR为83.7%，DoR为8.7个月，PFS为7.5个月。此外，在基线时存在脑转移的8例亚组患者中ORR为62.5%。安全性方面，腹泻是最常见的TRAE（86.4%），主要为1级或2级，3级及以上腹泻发生率为25%。

最后，德曲妥珠单抗已经于近期在国内获批上市，主要是基于DESTINY-Lung 02和05两项研究。DESTINY-Lung02研究在2024 ASCO大会上公布的疗效数据显示^[8]，5.4mg/kg德曲妥珠单抗经BICR评估的ORR为50%，DCR为93.1%，DoR为12.6个月。DESTINY-Lung02亚组分析（5.4mg/kg）显示^[9]，在基线时存在脑转移的35例患者中，cORR为60%。安全性方面，DESTINY-Lung02 研究中5.4mg/kg和6.4mg/kg组中分别有39.6%和60%的患者报告了≥3级治疗期间不良事件（TEAEs）。两组患者中，分别有14.9％和32.0％的患者报告了已判定与药物相关的间质性肺病（ILD），但大多数事件为1级或2级。

总体而言，针对HER2突变NSCLC的研究进展迅猛，同时脑转移患者的相关研究数据也在不断刷新。目前，Zongertinib研究数据所展示的脑转移患者样本量较大，达到54例，而且可观察到其对于脑转移患者展现出显著的疗效价值。

期待更多临床研究突破桎梏，改善HER2突变阳性NSCLC脑转移患者预后

赵军教授：针对HER2突变NSCLC，目前已经有多项临床研究正在进行当中。之前提到的BEAMION LUNG-2是一项开放标签、随机、阳性对照、多中心III期研究，旨在比较口服Zongertinib和标准一线治疗HER2 TKD突变的不可切除、局晚期或转移性NSCLC的疗效和安全性。目前研究正在进行中，期待未来进一步的疗效数据公布，为HER2突变晚期NSCLC患者提供更好的一线治疗方案。同时也期待更多药物或疗法的研发，能够使得HER2突变NSCLC患者的生存率和生活质量进一步提高。

最后很重要的一点，也是本次指南发布的初衷之一：肺癌脑转移的治疗绝不是某学科的单兵作战，而应该强调多学科之间深度的交流-无论是在诊断还是治疗环节，都需要针对每一个患者制定更加精准和全面的方案。在新兴技术方面，早诊早筛的技术也在不断提升，希望未来可以通过影像学或其他技术，及时发现和诊断肺癌脑转移，并利用大数据和人工智能预测患者的治疗效果和预后，助力患者赢得更好的未来。

参考文献

1. Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. J Natl Cancer Cent. 2024 Feb 2;4(1):47-53.
2. Bhandari S, Dunlap N, Kloecker G. Radiotherapy in brain metastases from EGFR-mutated non-small cell lung cancer. J Thorac Dis. 2021 May;13(5):3230-3234.
3. Frans Opdam, et al. 2024 WCLC. MA12.10.
4. 王洁,赫捷,王志杰,等. 原发性肺癌罕见靶点靶向治疗中国临床诊疗指南（2024版） [J]. 中国肿瘤临床与康复, 2024, 31 (05): 265-295.
5. Annals of Oncology (2024) 35 (suppl_4): S1625-S1631.10.1016/annonc/annonc1697
6. https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d
7. Xiuning Le, et al. 2024 WCLC. PL04.03.
8. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 8543).
9. Ying Cheng, et al. 2024 AACR. Poster CT248.

责任编辑：肿瘤资讯-云初
排版编辑：肿瘤资讯-Vicky

2024年12月30日

杜建帅

平遥县人民医院 | 肿瘤科

学习学习学习学习

2024年12月30日

韩书菊

清河县中心医院 | 消化内科

好话学习天天向上

2024年12月29日

李波

四川友谊医院 | 肿瘤内科

好好学习天天向上

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