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医案集萃|超越预期：纳武利尤单抗、仑伐替尼联合SBRT征服寡转移性肝癌，实现长期缓解

2024年12月24日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌，与慢性HBV和HCV感染、酒精性和代谢相关脂肪性肝病等因素相关。HCC恶性程度高，预后差，晚期患者五年生存率仅5~14%。近年来，免疫检查点抑制剂（如PD-L1抑制剂阿替利珠单抗）联合抗血管生成药物（如VEGF抑制剂贝伐珠单抗）已成为晚期HCC的一线治疗方案，并被证明优于传统靶向药物索拉非尼。然而，如何将全身治疗与立体定向放射治疗（SBRT）、经动脉化疗栓塞术（TACE）等局部治疗手段进行整合以实现协同增效，尤其在寡转移性HCC中，尚缺乏最佳组合策略的循证医学证据。本文报告一例HCV相关寡转移性HCC男性患者，接受纳武利尤单抗、仑伐替尼联合SBRT治疗后获得持久缓解的病例，旨在为该领域的研究和临床实践提供参考。

病例介绍

患者男，60岁，因未经治疗的HCV相关肝硬化导致肝脏出现孤立性肿块而就诊。根据影像学特征，该肿块符合HCC，Child-Pugh评分为A5。患者就诊时精神状态尚可，但在诊断过程中发现有出血性胃溃疡，肝脏发现新病灶。生化检查显示甲胎蛋白（AFP）水平显著升高，达10,275 ng/ml，提示为侵袭性表型。MRI评估显示轻度至中度肝脂肪变性和肝结节与HCV相关肝硬化一致，以及一个动脉强化的肝脏肿块，伴有静脉期洗脱，符合HCC的特征，大小为5.4×7.5×4cm（图1A）。分期CT扫描显示T9椎体左侧有一个破坏性区域，表明存在转移，并确定为巴塞罗那临床肝癌分期C期（BCLC-C）。无背痛或沿脊柱的可触及压痛。

图1. 治疗前后肝脏CT对比。

诊疗经过

根据转移性HCC的诊断排除了手术、微波消融和肝移植等根治性选择。尽管贝伐珠单抗加阿替利珠单抗是批准的晚期HCC一线治疗方案，但由于患者最近发生了严重的胃肠道出血事件，故选择当时被批准的另一种一线方案——程序性死亡蛋白 1（PD-1）抑制剂纳武利尤单抗进行治疗，每月剂量为480 mg。一个周期的纳武利尤单抗治疗后，加用靶向药物仑伐替尼，每日剂量为8 mg。开始仑伐替尼治疗后的两个月内，患者双手出现皮肤干燥、不适等症状，且进行性加重。在五个周期的纳武利尤单抗治疗后，患者肌酐水平升高至1.91 mg/dl，临床考虑为免疫相关性肾毒性。针对上述不良反应，分别给予 10% 尿素乳膏外用以缓解皮肤症状，并短期应用泼尼松（0.5 mg/kg/天）控制肾脏炎症反应，患者皮肤症状及肾功能均得到改善。进一步停止了纳武利尤单抗治疗。没有发现其他副作用或症状，如疲劳、发烧、恶心、腹泻、其他皮疹、呼吸困难或水肿。在整个治疗过程中，AFP水平从基线时的10,275 ng/ml显著下降到全身治疗结束时的最低点4.9 ng/ml（图2）。鉴于可能加重毒性的风险，寻求进一步巩固观察到的反应的策略。患者随后接受了肝脏肿块的SBRT（三个分次共2700 cGy）和T9病灶的SBRT（对T9的明显病灶给予2000 cGy，对椎体剩余部分给予1400cGy，在一个分次中，使用同步综合加强方法）。放疗完成后，无限期推迟了全身治疗的恢复。值得注意的是，SBRT后AFP水平仍然很低，在5.7~14.3 ng/ml之间波动，停止治疗三年多后的最新测量值为9.6ng/ml。患者继续显示没有活动性疾病的影像学证据（图1B），肝脏中观察到预期的放疗后改变，并且照射的椎体水平没有明显进展。在全身和放射治疗的整个过程中以及停止所有治疗后，患者的体能状态保持良好。

图2.治疗期间AFP水平变化。

总结

根据BCLC分期系统，当 HCC 出现大血管侵犯和/或肝外转移时，即被定义为晚期，此时该疾病通常被认为无法治愈。尽管目前文献报道的转移性 HCC 预期生存率存在较大差异，但总体而言，其预后不良。2020 年一项基于美国监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库的研究表明，不同病因的 HCC 患者在确诊后的中位总生存期为 6.1~10.3 个月。本病例表现为寡转移性脊柱病灶。既往研究表明，伴有脊柱转移的 HCC 患者预后较差，即使接受RT，其中位总生存期也仅为 6~7 个月。相较于上述统计数据，本病例展现了卓越的持久缓解，尤其值得注意的是，患者在完全停止治疗两年多的情况下，仍维持无疾病进展状态
在本病例中，纳武利尤单抗联合仑伐替尼序贯SBRT的方案，在转移性 HCC 患者中取得了显著的疗效，患者在未接受任何额外治疗的情况下，无疾病进展生存时间超过 3 年，远超预期中位生存期。尽管目前的治疗指南尚未对不同治疗方式的最佳组合给出明确建议，但本病例提示，对于既往有严重胃出血病史且在治疗过程中出现治疗相关毒性的患者，谨慎地联合应用纳武利尤单抗、仑伐替尼和 SBRT 可能是实现长期疾病控制的关键。此外，在治疗相关毒性恢复后，患者的疾病控制并未以牺牲体能状态为代价。该患者的显著疗效充分利用了近年来 HCC 治疗领域取得的多项突破性进展。随着 HCC 治疗领域的不断发展，进一步探索不同治疗方式的联合策略及其应用时机至关重要，这将是最大限度地发挥这些治疗方案潜力的关键所在。

参考文献

Chun S, Coyne EM, et. al. Durable Response to Combined Nivolumab, Lenvatinib, and Radiation Therapy Against Oligometastatic Hepatocellular Carcinoma. Cureus. 2024 Nov 11;16(11):e73434.

责任编辑：Kingsely
排版编辑：Kingsley

2024年12月30日

尹青

淄博市周村区人民医院 | 病理科

对于既往有严重胃出血病史且在治疗过程中出现治疗相关毒性的患者，谨慎地联合应用纳武利尤单抗、仑伐替尼和 SBRT 可能是实现长期疾病控制的关键。

2024年12月24日

严爱婷

海安市人民医院 | 肿瘤科

HCC恶性程度高，预后差，晚期患者五年生存率仅5~14%

2024年12月24日

何小罗

新沂市人民医院 | 胃肠外科

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