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为晚期结直肠癌患者提供更多治疗选择！徐瑞华团队最新成果出炉

12月19日

来源：中山大学肿瘤防治中心订阅号

2024年12月16日，由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授、骆卉妍主任医师、邱妙珍主任医师团队开展的一项探索SHR-1701联合BP102（贝伐珠单抗生物类似药）和XELOX（奥沙利铂和卡培他滨）一线治疗晚期结直肠癌的研究全文发表于《Nature》子刊、国际知名医学期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》。该研究探索了SHR-1701联合标准一线治疗方案是否可以为微卫星稳定型的晚期结直肠癌患者提供更多的治疗选择。结果表明，62例受试者总体客观缓解率（ORR）为59.7% ，中位无进展生存期（PFS）为10.3个月，有望为晚期结直肠癌患者提供更多的治疗选择。

研究文章发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》

结直肠癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，中国是结直肠癌高发地区。早期结直肠癌缺乏特异临床表现，相当一部分患者在初诊时已处于局部晚期或出现远处转移，丧失手术机会。晚期结直肠癌主要治疗包括化疗联合靶向治疗。近年来，免疫治疗在微卫星不稳定/错配修复基因缺失的结直肠癌中已取得突破性进展，多种免疫治疗药物已获FDA批准用于该类患者的一线及后线治疗。但微卫星不稳定/错配修复基因缺失的结直肠癌仅占晚期结直肠癌患者的5%，大部分结直肠癌患者为微卫星稳定型（MSS），目前尚未有针对这部分人群的免疫治疗药物获批。SHR-1701是一种靶向PD-L1和TGF-β的新型双功能融合蛋白。临床前研究表明，SHR-1701与PD-L1、TGF-β1和TGF-β3具有很高的结合亲和力，能有效阻断这两种通路。抗血管生成药物能够改善血管基质重编程，促进血管正常化和免疫活化。SHR-170与抗血管生成抑制剂联合，可逆转免疫耐受，增敏免疫治疗疗效。基于这一理念，徐瑞华教授团队开展了这项临床试验，探索SHR-1701联合贝伐单抗和XELOX化疗一线治疗晚期结直肠癌的安全性和有效性。

该研究为单臂、多中心的II期阶段研究，从2021年6月22日至2022年4月12日，研究共纳入62例晚期一线结直肠癌受试者接受了SHR-1701联合BP102和XELOX治疗，所有受试者均为pMMR（错配修复功能正常）或微卫星稳定型，奥沙利铂最多接受8个周期给药，SHR-1701联合治疗最长用药时间为2年。主要研究终点为客观缓解率（ORR）和安全性。

结果表明，62例受试者总体客观缓解率为59.7% (95% CI, 47.3-71.0)，包括1例完全缓解（CR）和36例部分缓解（PR），总体疾病控制率（DCR）为83.9% (95% CI, 72.8-91.0)。与基线相比，共有53名患者（85.5%）的靶病灶面积有所缩小。中位PFS为10.3个月（95% CI, 8.3-13.7）。6个月时的无进展生存期率为77.2%，12个月时的无进展生存期率为41.3%，总生存期数据尚不成熟，估计12个月的总生存期率为67.7%。安全性方面，与既往报道的免疫治疗联合一线化疗和贝伐珠单抗治疗的研究相近，整体安全性耐受且可控。

图1：SHR-1701联合BP102和XELOX一线治疗晚期结直肠癌的肿瘤缓解BOR（最佳总体反应）

通过整合DNA测序研究基因组改变与SHR-1701临床反应之间的关系，发现高肿瘤突变负荷、肿瘤新抗原、SBS15富集与更好的治疗应答相关，RAS基因野生型肿瘤患者的客观缓解率和无进展生存期更高，基线pSMAD2/3水平越高，临床疗效越好。PD-L1表达阳性的患者获得了与PD-L1表达阴性患者相似的客观缓解率，但无进展生存期更长，表明PD-L1表达可作为反应的部分预测指标，而基线LDH水平升高与较差的预后相关。