近日，第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）在美国圣安东尼奥圆满落幕。该大会汇聚了近一年来乳腺癌领域的最新研究成果、治疗进展和技术创新等亮点。其中，复旦大学附属肿瘤医院张剑教授团队主导及深度参与的多项研究成功入选本次大会。【肿瘤资讯】特此邀请张剑教授接受专访，以深入解读该团队HR阳性晚期乳腺癌的相关研究，并探讨该领域的最新进展与未来发展方向。
张剑教授：近年来，HR阳性（HR+）晚期乳腺癌治疗领域的重要进展可概括为以下几个方面：
首先，在HR+晚期乳腺癌的一线治疗中，CDK4/6抑制剂的地位得到了进一步巩固。尽管既往的临床研究已充分证实了CDK4/6抑制剂在一线治疗中的有效性，但近期仍有一些争议出现。例如，发表在Nature杂志上的SONIA研究[1]探讨了CDK4/6抑制剂在一线与二线治疗中的优劣，引发了对CDK4/6抑制剂在HR+晚期乳腺癌一线治疗应用的重新审视。然而，从患者生活质量及CDK4/6抑制剂价格显著下降的角度考虑，一线早期用药仍被视为重要原则。此外，针对存在内脏危象或有症状内脏转移的患者，多项临床研究已证实，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗相较于单纯化疗具有优势。因此，巩固内分泌联合CDK4/6抑制剂的一线治疗地位，并在原需化疗的患者群体中推广这一联合方案，是近期的重要进展之一。
其次，后CDK4/6抑制剂时代的精准治疗策略日益丰富。针对不同分子特征的患者，治疗选择更加多样化：PAM通路异常的患者可选用PAM通路抑制剂、PI3K抑制剂或AKT抑制剂；无通路异常的患者则可考虑化疗；携带胚系BRCA1/2突变的患者可使用PARP抑制剂；而ESR1突变的患者则可采用口服SERD药物治疗。此外，ADC类药物的应用也为HER2低表达患者的治疗提供了新思路，如DB-04和DB-06研究所示。国内亦有HDAC抑制剂如西达本胺等新兴药物出现，为治疗提供了更多选择。因此，在后CDK4/6抑制剂时代，治疗手段的多元化和精准化是显著趋势。
最后，HR+晚期乳腺癌的基础研究亦取得突破，新型靶向药物不断涌现。例如，口服SERD药物及ER-PROTAC技术相关药物的研发，为患者带来了新的治疗希望。这些进展不仅丰富了治疗手段，也为提高患者生存率和生活质量提供了有力支持。
张剑教授：在本次SABCS大会上，我们展示了两篇关于SIM0270的焦点壁报（Poster Spotlight）。其中一项是由哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授与我们共同开展的一项Ⅰ期、多队列、开放标签研究（PS14-03）[2]。SIM0270的Ⅰa期研究初步探索了每日口服60mg SIM0270的剂量，并在扩展研究（S1队列）中验证了其疗效。研究纳入了51例患者，汇总分析显示，整体客观缓解率（ORR）为8.3%，6个月的临床获益率（CBR）为37.8%，无进展生存期（PFS）为5.5个月，均达到了预期效果。特别值得注意的是，一例患者的脑转移控制时间较长，这强调了对SIM0270脑渗透性研究的重要性。因此，我们开展了Cohort S2研究，专门针对脑转移进行探索，目前该队列已入组完毕。
第二个焦点壁报就是我们SIM0270联合依维莫司Ⅰb期临床研究（PS14-04），研究共入组40例患者，其中8例用于确定剂量的爬坡试验（队列B），随后入组了32例患者（队列B1）[3]。研究结果表明，SIM0270联合依维莫司展现出令人鼓舞的疗效，并且安全性可控。在安全性方面，未观察到超过既往依维莫司相关毒性的新问题，且口服SERD类药物可能引起的窦性心动过缓发生率较低，没有因毒性导致停药的情况。在疗效方面，PFS达到8.2个月，CBR达到60%。无论患者是否携带ESR1突变，均显示出良好的疗效。目前，ESR1突变患者的PFS尚未达到，需要进一步随访。研究还证实了SIM0270的有效性，其透脑性较好，预计在大脑中的浓度是外周血中的6倍。在4例脑转移患者中，有2例达到了完全缓解（CR），这让我们对未来的研究结果充满期待。综上所述，这项研究为Ⅲ期临床研究的开展提供了坚实的数据支持。目前，Ⅲ期临床试验正在进行中，旨在CDK4/6抑制剂经治人群中比较SIM0270联合依维莫司与医生选择的内分泌治疗方案（依西美坦+依维莫司或氟维司群单药）的疗效。
张剑教授：TFX06也是一款口服SERD药物，临床前的研究提示它对ESR1基因编码的蛋白确实有一些下调的作用。这项临床研究同样也是一个多中心、开放的，以安全性为主做探索的研究（P4-04-17）[4]。
截止2024年10月1日，共有27例患者入组了第一部分研究。研究结果显示，未发生剂量限制性毒性（DLT）事件，大多数治疗相关不良事件（TEAE）为1至2级，且剂量递增与TEAE发生率之间无明显相关性。在疗效方面，研究中观察到多数患者实现了疾病稳定（SD），其中6例患者的SD持续时间超过了40周。此外，4例患者实现了部分缓解（PR），ORR为16.7%，CBR为42%。在颅内有靶病灶的患者中，2例患者达到了PR。这些数据表明TFX06具有较好的疗效，并且其透脑性得到了进一步证实。在安全性方面，TFX06引起的窦性心动过缓发生率较低，显示出较低的毒性潜力。因此，TFX06是一个未来很有潜力的口服SERD药物，而且毒性可能会更低。
张剑教授：BGB-43395是一种新型的CDK4选择性抑制剂，由邵志敏教授和我共同牵头开展的Ⅰ期临床研究主要聚焦于评估其整体安全性。在研究设计中，我们设立了多个队列并实施了相应的剂量递增。在本届SABCS大会上，我们主要展示了该项研究的整体设计（P4-08-26）[5]，旨在向学术界介绍我们的临床研究目标及BGB-43395的药物特性。截至2024年9月24日，已有21例中国患者入组，目前研究仍在进行中，尚未有大量有效性和安全性数据可供呈现。
我们的研究重点在于向学术界传达，国内对CDK4抑制剂的研发已给予高度重视，并已有多方研发力量与我们合作，共同致力于提升CDK4/6抑制剂的安全性，特别是降低主要由CDK6引起的血液学毒性。实际上，我们在研究中已观察到，与CDK4/6抑制剂相比，CDK4抑制剂在包括中性粒细胞减少在内的某些毒性方面有显著降低，这为我们带来了诸多期待。
张剑教授：中国的原研创新药，在这次SABCS会议上可谓是大放异彩。邵志敏教授在大会上报告了卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗早期/局部晚期三阴性乳腺癌的Ⅲ期研究（GS3-06）[6]，取得了很好的结果，该研究也同步发表于权威期刊JAMA。这项研究纳入了比既往研究更多的基线时为Ⅲ期的患者，结果显示新辅助免疫治疗可显著提高患者的病理完全缓解（pCR）率，且安全性可控。李俊杰教授报告了新型ADC药物SHR-A1811在HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗中的Ⅱ期临床研究（GS1-04）[7]，也给大家带来了很多的信息。我们团队也有涉及SERD类药物、PARP抑制剂、CDK4抑制剂、双抗以及ADC药物的多项研究。这些都体现出我们中国科研的实力，也表明我们中国原研是非常值得大家持续、长期付出的，也希望大家在会后能有更多的交流。
专家介绍
负责复旦大学附属肿瘤医院Ⅰ期临床研究
担任复旦大学附属肿瘤医院福建医院临床研究中心主任/肿瘤内科常务副主任
中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
中国老年保健协会肿瘤防治与临床研究专业委员会主任委员
长江学术带乳腺联盟主任委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会委员
上海“医苑新星”杰青人才获得者，曾担任国家药品监督管理局药品审评中心临床兼职审评员。获2023十大医学先锋专家、2023“人民好医生”杰出贡献奖。以第一作者、共同第一作者或通信作者在Lancet Oncol、Ann Oncol、Nat Commun、Clin Cancer Res、J Hematol Oncol、STTT等SCI收录期刊上发表论文80篇。
1. Gabe S. Sonke,etal. Early versus deferred use of CDK4/6 inhibitors in advanced breast cancer. Nature. 2024 Dec;636(8042):474-480. doi: 10.1038/s41586-024-08035-2.
2. PS14-03.Updated analyses from a Phase I study of the brain-penetrant oral SERD- SIM0270 in patients with ER-positive,HER2-negative advanced breast cancer. SABCS 2024.
3. PS14-04: SIM0270, a brain-penetrant oral SERD, in combination with everolimus in patients with ER+/HER2- advanced breast cancer: the phase Ib study. SABCS 2024.
4. P4-04-17: TFX06 shows remarkable safety and extracranial and intracranial efficacy in patients with ER+ /HER2- breast cancer in a phase 1 study. SABCS 2024.
5. P4-08-26: Trial in progress: First-in-human phase 1a/1b, dose escalation/expansion study of BGB-43395 (CDK4 selective inhibitor) as monotherapy or combination therapy in Chinese patients with metastatic HR+/HER2- breast cancer & other advanced solid tumors. SABCS 2024.
6. GS3-06:Neoadjuvant camrelizumab plus chemotherapy (chemo) for early or locally advanced triple-negative breast cancer (TNBC): a randomized, double-blind, phase 3 trial. SABCS 2024.
7. GS1-04:HER2-Directed Antibody-Drug Conjugate SHR-A1811 in the Neoadjuvant Treatment of HER2-positive Early Breast Cancer: a Prospective, Randomized, Open-label, Phase 2 Trial.SABCS 2024.
排版编辑：肿瘤资讯-Jina
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