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十邑论坛第273期｜局部进展期结直肠癌：新辅助免疫治疗带来曙光

12月17日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的欧洲肿瘤内科学（ESMO）研究。本期十邑论坛特别邀请英国利兹大学的Jenny Seligmann教授，带来她在2024年ESMO大会上关于局部进展期结直肠癌新辅助免疫治疗的最新进展。【肿瘤资讯】特邀泉州市第一医院洪燕妮教授进行相关研究解读。

洪燕妮解读

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洪燕妮

副主任医师

福建省抗癌协会癌痛专委会委员
福建省抗癌协会肿瘤心脏病学专业委员会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会青年委员会委员
福建省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会青年委员会委员
泉州市抗癌协会免疫治疗专业委员会委员

近年来，免疫治疗在转移性MSI-H/dMMR结直肠癌患者中取得了巨大成功，部分患者甚至获得治愈。这一转变也逐渐应用到早期肿瘤患者的治疗中。目前，新辅助免疫治疗在局部晚期结肠癌中的应用备受关注，多项研究显示出显著的短期疗效。

目前，局部晚期结肠癌新辅助免疫治疗的研究主要聚焦于以下几个关键方面：首先，术前治疗的最佳持续时间尚无定论，但现有研究表明，PD-1治疗持续时间越长，病理完全缓解率（PCR）越高。其次，联合免疫治疗与单一免疫治疗的比较显示，联合治疗在短期疗效方面更具优势，但其长期疗效仍需进一步观察和评估。此外，患者选择和安全性也是关注的焦点，临床医生需要谨慎选择基线状态较差的患者，并仔细权衡严重不良反应的风险。最后，短期治疗疗效能否转化为长期肿瘤控制，以及PCR是否能作为长期肿瘤控制的可靠标准，这些问题仍需进一步研究和探讨。

近期，多项研究探索了新辅助免疫治疗在局部晚期MSI-H/dMMR结肠癌患者中的应用。其中，IMHOTEP、NICHE 3和NICHE 2研究均为非随机研究，纳入的均为非转移性局部晚期MSI-H/dMMR结肠癌患者，但在研究设计方面各有不同。

IMHOTEP研究的患者术前接受了1~2个周期的帕博利珠单抗治疗，主要观察指标为PCR。值得注意的是，该研究纳入了更多基线状态较差的患者，包括高龄和身体状况较差的患者，更符合真实世界的情况。NICHE 3研究则采用了4周的短期联合免疫治疗方案，患者接受纳武利尤单抗联合Relatlimab单抗治疗，主要观察指标为病理缓解率，且该研究纳入了较高比例的高危T4期患者。而NICHE 2研究的患者接受纳武利尤单抗联合伊匹单抗治疗，主要关注治疗的安全性以及3年无病生存率（DFS）（图1）。

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图1. 不同研究设计

IMHOTEP和NICHE研究的入组患者特征各有侧重。IMHOTEP研究纳入了更多身体状况较差（41.9%患者PS评分>0）和高龄（17%患者年龄>80岁）的患者，使其更能代表真实世界中的患者群体。而NICHE研究则纳入了很高比例的T4肿瘤患者（>65%），这些患者属于高危人群，对评估长期疗效具有重要意义。总体来说，IMHOTEP研究更关注真实世界患者的代表性，而NICHE研究则更关注高危患者的治疗效果（图2）。

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图2. 不同患者基本特征

研究结果方面，三项研究均实现了100%的R0切除率，这意味着所有患者的肿瘤都得到了完整切除。在PCR方面，IMHOTEP研究的PCR率为52.8%，与既往帕博利珠单抗单药治疗的研究结果基本一致。NICHE 2和NICHE 3研究的PCR率则均达到了68%，提示联合免疫治疗可能带来更高的PCR率（图3）。安全性方面，IMHOTEP和NICHE 3研究的免疫相关3~4级不良反应发生率相对较高，而NICHE 2研究的毒性反应较低（图4）。此外，研究还发现ctDNA水平的下降与患者对治疗的反应强度相关，未来ctDNA检测可能有助于筛选高危患者、监测肿瘤进展并指导治疗决策。

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图3. 不同研究主要疗效

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图4. 不同研究安全性结果

在评估这些研究数据的结果时，我们需要兼顾其优势和局限性。IMHOTEP研究的一大优势在于其普适性，它纳入了不同身体状况的患者，甚至包括一些未进行手术的患者，更贴近真实世界的临床实践。然而，这三项研究均为非随机研究，IMHOTEP研究和NICHE 3研究都存在一定的局限性，我们仍需等待长期随访数据的进一步验证。此外，IMHOTEP研究中存在一些方案违背和治疗时长改变的情况，但这同时也为我们提供了更多有价值的信息。NICHE 2研究的优势在于提供了ctDNA的长期随访数据，为临床结果的解读提供了补充。但NICHE 2和NICHE 3研究的开展中心数量有限，且集中在荷兰地区，因此其普适性相对较低（图5）。

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图5. 不同研究优势与局限性

关于术前PD-1治疗的最佳持续时间，目前尚无定论。现有研究表明，PD-1治疗时间越长，PCR率越高（图6）。ASCO会议上公布的随机实验数据显示，联合免疫治疗在短期疗效方面优于单一免疫治疗，但延长PD-1治疗时间后，两组差异减小。安全性方面，5级免疫相关毒性反应虽发生率低，但仍需警惕。对于基线状态较差的患者，应谨慎使用免疫治疗。此外，免疫治疗的并发症与化疗不同，例如肠梗阻可能与肿瘤完全病理缓解相关。

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图6. 术前PD-1治疗时间和PCR的关系

关于新辅助免疫治疗的短期疗效能否转化为长期肿瘤控制仍需进一步研究。首先，淋巴结阳性曾经被认为是影响疗效的因素，但研究证实术前免疫治疗联合手术切除后，淋巴结阳性患者也能获得良好的疗效。然而，PCR并不能完全代表长期肿瘤控制。例如，NICHE 3研究中，一位患者仅接受了一个周期的术前新辅助免疫治疗即达到PCR，但这可能难以在其他患者中复制。与FOxTROT研究的对比也发现，即使达到PCR，2年肿瘤复发率仍有15%~20%。

此外，ctDNA检测可能有助于评估长期疗效，但目前尚不能用于筛选高危患者。在NICHE 2研究中，基线时92%的患者ctDNA阳性，且ctDNA水平在不同治疗反应组中无显著差异。但ctDNA水平的下降与患者对治疗的反应强度有关，未来可能在肿瘤监测和评估方面发挥更大作用，例如识别需要接受更长时间治疗、术后辅助治疗或替代治疗的患者。

目前，新辅助免疫治疗的数据已经改变了高风险患者（如T4b肿瘤）的临床实践。对于T3/T4a肿瘤患者，新辅助免疫治疗相比术后辅助治疗，具有短期疗效更佳、长期控制更好、耐受性更强的优势，但仍需权衡治疗风险。对于预后良好，仅通过手术就能获得极好愈后的患者，是否需要改变临床实践仍需更多证据。

新辅助免疫治疗对高风险患者的临床实践具有重要意义，但对于预后良好患者的适用性仍需谨慎评估。未来，我们需要更多高质量的随机对照研究，以提供更充分的证据，明确新辅助免疫治疗的疗效和适用人群。同时，也需要探索新的研究方法，整合现有数据，优化治疗方案和持续时间，并加强患者的参与，充分考虑患者的风险和受益。此外，如何将免疫治疗有效地纳入患者的治疗策略，也是未来需要解决的重要问题。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

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责任编辑：Kingsley
排版编辑：xiaodong