第二代免疫治疗药物：双特异性抗体的升级突破

12月16日

免疫治疗 应用至今已有十多年，它像给肺癌治疗装上了“免疫加速器”，提升疗效，让无数患者看到了新希望。然而，近年来随着各项研究的探索，我们发现这台“加速器”好像提不动速了，疗效进入了瓶颈期。

怎么办？科学家并没有停下脚步，而是带来了一个全新的“升级版”武器 ——双特异性抗体 。

那么，什么是双特异性抗体？它是如何突破免疫治疗瓶颈的？全球首个PD-1/VEGF双特异性抗体——依沃西单抗已经在国内获批，并纳入国家医保目录，2025年1月1日起EGFR-TKI耐药后的NSCLC患者即可享受医保报销。对广大患者来说，这无疑是一大福音。

让我们一起来“解锁”这位肺癌免疫治疗领域的新星。

双特异性抗体是什么？——“一箭双雕”的精准打击

大家熟悉的传统免疫治疗药物，例如PD-1、PD-L1单抗，是专门针对一个靶点起作用的，就像一把钥匙开一扇门。而 依沃西单抗则是升级版的“钥匙”，它可以同时针对PD-1和VEGF起作用 ，就像同时打开两扇门，对肿瘤形成“双重打击”。

打个比方，肿瘤细胞像是建在身体里的“违章建筑”，而它的生存有两个关键：

PD-1负责 免疫逃逸的保护伞 ，肿瘤利用它让免疫细胞“看不见”自己；
VEGF负责 血管营养供应线 ，肿瘤通过它新建血管来“输送粮食”。

而依沃西单抗就像一把能同时切断“保护伞”和“供粮线”的双刃剑，既能打破肿瘤的保护伞，促使免疫系统识别肿瘤细胞，又能使得血管正常化，减少肿瘤细胞的养分供应。

双特异性抗体如何开创肺癌免疫治疗2.0时代？

1.超强“协同效应”：让结合力翻倍

传统的单靶点药物就像各司其职的工人，而双特异性抗体则是“拧成了一股绳”，靶免一体互相配合，结合力更强。就以依沃西单抗为例，作为全球首个PD-1/VEGF双特异性抗体，能够“手拉VEGF-A，脚踏PD-1”，这样的特殊结构使其能够形成一种“菊花链”式的串联，许多抗体在靶点的结合下手拉手围成一圈，集中到肿瘤细胞附近。 这是单靶点药物联用所无法达到的效果。

体外实验表明，当有VEGF-A存在时，可将依沃西单抗与PD-1的结合能力 提升18倍以上 ，当有PD-1存在时，可将依沃西单抗与VEGF-A的结合能力 提升4倍以上。

这说明双特异性抗体能够更精准牢靠地守卫“战场”，协同作战，打破了药物单独使用时“各自为战”的局限。

2.“安全共赢”设计：减少副作用

很多患者担心免疫治疗的副作用，比如过度激活免疫系统，引发炎症、发热等问题。从既往的药物应用来看，免疫检查点抑制剂类药物不良反应的发生与其和Fc段受体的结合密切相关。

而依沃西单抗在设计之初就有意识地对这一效应进行了优化。研究人员经过大量的试验，在众多的氨基酸序列中找到两个位点进行了改造，最大程度地消除了潜在的抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP）和补体依赖的细胞毒作用（CDC）效应， 从而降低了免疫相关不良反应的发生风险。

简单来说， 双特异性抗体特殊结构带来的不仅是疗效的提升，更是安全性的升级。免疫2.0时代有望成为一个“高效低毒”的时代。

双特异性抗体带来了怎样的提升？

非小细胞肺癌（NSCLC）患者一直是免疫治疗的重要群体。依沃西单抗在这一领域的表现可以说是“惊艳”：

在 HARMONi-A研究 中，对于EGFR-TKI耐药后的非小细胞肺癌患者，依沃西单抗联合化疗降低了54%的疾病进展或死亡风险，且整体安全性良好，最常见的≥3级TEAEs为化疗相关不良事件。
在 HARMONi-2研究 中，对于PD-1阳性初治的非小细胞肺癌患者，依沃西单抗降低了49%的疾病进展或死亡风险，依沃西单抗组和帕博利珠单抗组的mPFS分别为11.14个月和5.82个月，意味着使用依沃西单抗治疗的患者中位无进展生存期延长了将近一倍，并且整体安全性良好。

相比传统的免疫联合治疗方案，双特异性抗体药物在疗效和安全性方面的提升是非常令人鼓舞的，为临床治疗提供了值得期待的“升级版武器”。

双特异性抗体的突破意味着什么？

1. 技术平台的革新

双特异性抗体并非自然界中存在的抗体，而是科学家通过高科技“设计制造”的。过去，由于难以稳定生产，这类药物一直是科研领域的难题。而现在，通过新型技术平台（如Tetrabody技术），科学家们成功打造出了一种稳定、高效的双特异性抗体结构，真正实现了从实验室到临床的飞跃。

2. 未来更多可能性

除了本文中提及的PD-1/VEGF双特异性抗体，目前仍有更多的靶点组合正在探索之中，这意味着，双特异性抗体这一新型肿瘤免疫治疗药物可能能够面向更多的患者人群，为更多类型肿瘤的治疗提供全新的解决方案。

作为一种新型治疗方式，双特异性抗体并不是“万能药”，但在精准治疗和个性化治疗的当下，它确实为患者提供了更多选择。

依沃西单抗的出现，不仅仅是医学技术的进步，更为无数患者带来了新的希望。 它以全新的作用机制，突破了免疫治疗的瓶颈，为肺癌治疗打开了一扇通往未来的大门。

对于患者来说，战胜癌症的每一步都需要科学和毅力的双重支撑。与医生携手，选择最适合的治疗方案，正是迈向健康的重要一步。相信随着医药创新的进一步突破，会有更多患者从中受益，迎来新生。

参考文献

[1] Fang W et al., JAMA. Published online May 31, 2024. 2. Lu S, et al. Lancet Respir Med. 2023;11(7):624-636.

[2] 2024WCLC Abstract#PL02.04