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「少靶真探营」一线双靶BRAF V600E 突变晚期NSCLC患者化疗诱导后再挑战达拉非尼 + 曲美替尼，有望逆转耐药困境

2024年06月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导语

BRAF突变是近年来NSCLC中备受关注的罕见驱动基因变异之一，突变率为1% - 5%^[1]。BRAF突变是晚期NSCLC患者的不良预后因子之一。NSCLC中BRAF V600类突变约占所有BRAF突变类型的30% - 50%，BRAF V600突变又以BRAF V600E突变最为常见（约90%）^[2]。在前靶向治疗时代，BRAF突变NSCLC患者接受常规化疗或免疫治疗的临床获益均有限。凭借着达拉非尼+曲美替尼带来的长生存获益，2023版美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐达拉非尼+曲美替尼为BRAF V600突变晚期NSCLC的首选治疗方案；2023版CSCO NSCLC指南中，达拉非尼+曲美替尼获得Ⅰ级推荐^[3]。进一步深度优化了我国晚期NSCLC患者的生存获益。

本期“少靶真探营”将分享一例达拉非尼 + 曲美替尼一线治疗BRAF V600E突变晚期NSCLC 患者的全程诊疗经过。该例患者初诊为BRAF V600E突变 IV期NSCLC，合并多发转移，经达拉非尼 + 曲美替尼一线治疗后无进展生存期（PFS）已达19个月。该病例由新疆医科大学附属肿瘤医院顾国民教授提供，并邀请新疆医科大学附属肿瘤医院医院杨燕教授进行精彩点评。以期为临床合理使用 “双靶”治疗晚期NSCLC患者提供有益启示。

杨燕教授

肺内科二病区主治医师

新疆医科大学附属肿瘤医院
主持自治区自然基金1项，参与国家级及省部级课题5项
发表SCI论文2篇，国内核心期刊论文3篇，主编《新编肺癌诊断与治疗》专著一部
获得发明专利1项
参加多个国际与国内的临床试验项目，并担任重要研究者
主要擅长胸部肿瘤的诊断、化疗，肺癌的靶向治疗及恶性肿瘤的生物免疫治疗，并对肺恶性肿瘤的发生及发展的分子机制从事多年的深入研究

顾国民教授

肺内二病区医学硕士、副主任医师、学科骨干、教学能手、硕士生导师

新疆医科大学附属肿瘤医院
2017年美国MD安德森癌症中心访问学者
中国民族卫生协会卫生健康技术推广专家委员会委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会青年委员
中国健康促进基金会肺癌专委会委员
主持自治区自然科学基金项目一项，主持新疆肿瘤学重点实验室专项基金项目一项，主持吴阶平医学基金会临床科研专项资助基金二项，参与多项国家自然科学基金及自治区自然科学基金，发表核心期刊及SCI文章10余篇

病例简介

基本情况

基本信息：患者男，57岁

现病史：患者于2021年11月因“腰痛一月”就诊于新疆医科大学第二附属医院骨科，椎骨CT提示“腰3椎体骨质破坏并软组织形成，压迫硬膜囊并椎管狭窄，考虑恶性转移性病变可能”。为明确诊治转诊至新疆医科大学附属肿瘤医院。降钙素原（PCT）> 100.00 ng/ml。

肿瘤标志物：癌胚抗原（CEA）84.08 ng/l、神经元特异性烯醇化酶（NSE）65.52 ng/ml、细胞角蛋白 19 片段 64.28 ng/ml。

影像学检查：

B超：右锁骨上探及肿大淋巴结回声，大小约1.5x1.2cm，皮髓质界欠清，可见血流信号；
CT：腰3椎体骨质破坏并软组织肿块形成，合并病理性骨折，累及同水平椎管（髓外硬膜外），右侧第3肋、右侧肩胛骨、左侧髂骨、左侧髋臼、左侧坐骨、耻骨多发骨质破坏及骨质密度增高影，以上病变考虑恶性肿瘤（继发可能性大），腰4椎体血管瘤，右侧锁骨术后改变，肝S6、8结节，考虑转移瘤，右侧锁骨区、纵隔、肺门多发淋巴结肿大；
MR：腰3椎体及右侧附件骨、腰5椎体、骶5椎体多发骨质破坏，并腰3椎体软组织肿块形成。

病理报告：

2021-11-29右锁骨区淋巴结：淋巴结内见低分化癌转移，结合免疫组化染色，符合低分化腺癌，考虑肺来源可能性大。免疫组化结果：AE1/AE3 (CK) (+)，CK7 (+)，TTF-1 (-)，Napsin-A (-)，Ki-67 (40%+)，CD56 (-)，Syn (-)，CDX-2 (+)，CK20 (-)，P504s (弱+)，NKX3.1 (-)，S-100 (-)，HMB-45 (-)，Villin (+)，PAX-8 (-)，CD10 (-)，P63 (-)。
2021-12-07行腰3椎体肿瘤减瘤减压内固定术，骨组织中见低分化癌转移，结合免疫组化染色结果倾向腺癌转移。免疫组化染色结果：AE1/AE3(CK) (+)，CK7 (+)，TTF-1 (-)，ALK(D5F3) (-)，ROS1 (0)，CK20 (-)，PAX-8 (-)，GATA3 (-)，Ki-67 (约30%+)，特殊染色：PAS (-)。
NGS基因检测：BRAF V600E11.50%。

既往史：吸烟史30余年，平均20支，抽烟至2021年11月；饮酒史30年，100g/周。

家族史：否认家族性遗传病及肿瘤家族史。

临床诊断：肺恶性肿瘤（TxN3M1b IV期BRAF V600E突变）；右锁骨区、纵膈、肺门淋巴结继发恶性肿瘤；多发骨继发恶性肿瘤；腰3椎体病理性骨折、内固定术后；肝脏继发恶性肿瘤。

治疗过程

一线治疗

治疗方案：2022-01-14开始口服“达拉非尼150 mg口服 b.i.d +曲美替尼2mg口服 q.d ”。

服药后患者出现间断发热，最高达39℃，针对发热AE，建议患者达拉非尼减量，或暂停曲美替尼；患者自行口服退烧药，后体温降至正常；间断有恶心及食欲差等消化道反应。患者随后出现肺栓塞，故予以“那屈肝素钙5125IU皮下注射 12小时1次”抗凝治疗，出院序贯口服“利伐沙班片15mg 每日2次，2周后改为：每日1次，每次20mg）”抗凝治疗。后再次出现右下肢浮肿，行血管超声提示右侧股静脉、腘静脉、腓静脉血栓形成，收住院持续予以皮下抗凝治疗，并抬高下肢。持续抗凝半年余，下肢静脉血栓及肺栓塞基本溶解。

疗效评价：不规律服药两月后，2022-03-15疗效SDa；2022-06-24，PCT降至0.1 ng/ml；CEA 0.86 ug/l；胃泌素释放肽前体 (ProGRP) 40.62 pg/ml；细胞角蛋白 19 片段 1.52 ng/ml。

演示文稿1_01(1).png 基线及复查影像学表现

演示文稿1_01(1).png 肿瘤标志物检测随访结果

二线治疗

2023年5-7月，患者出现腰骶部疼痛逐渐加重，口服羟考酮缓释片10mg q12h至60mg q12h；恶性、纳差、消瘦、贫血、乏力相继出现；细胞角蛋白19片段27.33 ng/ml；PCT 34.03 ng/ml； CEA 9.8 ug/l；ProGRP 50.54 pg/ml；NSE 36.153 ng/ml。故于2023-08-10至2023-12-16内行培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗，每21天一周期，共5周期。

疗效评价：化疗一周期后疼痛即缓解明显；化疗周期完成后疼痛完全缓解；肿瘤标志物指标进行性下降。

演示文稿1_01(1).png 基线及复查影像学表现

演示文稿1_01(1).png 肿瘤标志物检测随访结果

专家点评

杨燕教授：化疗诱导后“D+T”双靶再挑战方案使BRAF V600突变晚期NSCLC治疗之路渐成坦途

在循证医学数据逐渐丰富，药物可及性逐步提升的背景下，达拉非尼＋曲美替尼（“D+T”）“双靶”治疗策略开创了新时代，并已成为BRAF V600突变NSCLC患者的一线首选治疗药物。全球注册临床研究BRF113928是首个在 Ⅳ 期BRAF V600突变NSCLC患者中探索“D+T”双靶方案用于NSCLC患者的疗效。结果显示，“D+T”方案用于BRAF V600突变转移性NSCLC患者一线治疗，疗效显著。一线治疗的ORR达64%，mDoR达到15.2个月，mPFS达到14.6个月，mOS长达24.6个月，超1/5患者实现五年长生存（22%）；在经治患者中，该方案也展现出了不俗的疗效，ORR为68.4%，mDoR为9.8个月，mPFS为10.2个月，mOS为18.2个月，5年生存率也达到了19%。安全性方面，“D+T”的3级不良反应发生率低^[4]。该研究创造了BRAF突变晚期NSCLC患者前所未有的生存高度，为临床使用双靶方案奠定了殷实的研究数据。

同时，中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头开展的在中国肺癌注册临床研究则填补了亚洲数据空白。该研究结果显示，不论初治还是经治BRAF突变的NSCLC患者，独立评审委员会（IRC）评估的ORR高达75%^[5]。提示该方案在中国BRAF V600突变 NSCLC人群中具有更大优势。

本病例中，该患者为BRAF V600E突变型肺癌伴多发转移，使用达拉非尼+曲美替尼治疗后，其疗效评估SDa，PFS达到19个月。该病例提示，达拉非尼+曲美替尼双靶联合治疗对BRAF V600E突变患者具有确切的疗效。但需要指出的是，靶向治疗通常会遇到耐药问题。来自日本纳入11 例BRAF V600E突变NSCLC 患者的Match-R研究结果表明，PI3K-AKT-mTOR和RAS-RAF-MEK通路的再激活是非小细胞肺癌BRAF V600E突变靶向治疗的主要耐药机制^[6]。

本例患者一线治疗后疾病进展，出现CEA等指标再次回升且腰骶部疼痛逐渐加重等表现。目前，针对BRAF V600突变晚期NSCLC在一线双靶治疗耐药患者，化疗诱导后双靶再挑战已为临床可选方案之一。此前，一项前瞻性观察性研究GEM1801纳入37个中心接受治疗的893例黑色素瘤患者，旨在对GEM1801研究中30例 (4例再治疗，26例再挑战) 接受BRAF/MEK抑制剂再治疗或再挑战患者进行疗效分析。结果表明，对于再治疗，从辅助靶向治疗（TT）到随后再治疗中位时间间隔17.8个月；应答率为25%，mPFS和OS分别为5.7和8.5个月。而在靶向耐药一段时间后重启靶向治疗，有效率为38.5%，mPFS和OS分别为11.1和22.2个月。而且，耐药后再挑战靶向治疗的CR率比首次CR率更高，分别为26.9% vs. 20.3%^[7]。此外，第一次使用靶向药取得深度肿瘤缓解的患者，再次挑战后，PFS会相对更长。这一发现进一步证实了二线化疗后，达拉非尼联合曲美替尼双靶再挑战治疗的可行性和潜在获益改善。期待随着后续随访的持续跟进，我们将共同见证这例患者的长生存获益。未来相信随着更多研究的开展，将为双靶治疗进展后的患者提供生活质量和长期生存的双重改善，从而优化全程管理，也为相关临床实践的深入研究提供了新的启示。

审批码TML0025846-62166，有效期至2025.06.18，资料过期，视同作废。

参考文献

1. Mazieres, J., et al., Vemurafenib in non-small-cell lung cancer patients with BRAF(V600) and BRAF(nonV600) mutations. Ann Oncol, 2020. 31(2): p. 289-294.
2. 中国抗癌协会肺癌专业委员会, 中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识. 中华肿瘤杂志, 2023. 45(4) : 279-290.
3. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会, 中国临床肿瘤学会 (CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南 2023.
4. Planchard, D., et al., Phase 2 Study of Dabrafenib Plus Trametinib in Patients With BRAF V600E-Mutant Metastatic NSCLC: Updated 5-Year Survival Rates and Genomic Analysis. J Thorac Oncol, 2022. 17(1): p. 103-115.
5. Fan, Y., et al., EP08.02-052 Safety and Efficacy of Dabrafenib Plus Trametinib in Chinese Patients With BRAF V600E- Mutation Positive Metastatic NSCLC. Journal of Thoracic Oncology, 2022. 17(9, Supplement): p. S423.
6. Facchinetti, F., et al., Molecular mechanisms of resistance to BRAF and MEK inhibitors in BRAFV600E non–small cell lung cancer. European Journal of Cancer, 2020. 132: p. 211-223.
7. Ayala de Miguel, P., et al., Retreatment and rechallenge with BRAF/MEK inhibitors in patients with metastatic melanoma: Results from the observational study GEM1801. Journal of Clinical Oncology, 2023. 41(16_suppl): p. 9547-9547.

责任编辑：chenyao
排版编辑： winnie