「少靶真探营」PFS 超 18 个月！达拉非尼 + 曲美替尼二线治疗强效增进晚期BRAF V600E突变NSCLC患者生存延长

NSCLC中BRAF突变率为1.5%-5.5%，按照不同的信号机制和激酶活性，可将BRAF突变分为I类、II类和III类三种类型。其中以I类BRAF V600突变最为常见，占所有BRAF突变类型的30%-50%。不仅如此，其突变活性最强，不依赖RAS信号，仅凭其突变单体就能够传递很强的通路增殖信号，对BRAF单体抑制剂或MEK抑制剂或两者联合方案敏感^{[1, 2]}。研究表明，BRAF V600突变型NSCLC患者多表现为肺腺癌，且预后较差。
 
本期“少靶真探营”分享的晚期BRAF V600突变肺腺癌患者采用“化疗+抗血管生成”一线治疗进展后，改行“达拉非尼 + 曲美替尼”双靶治疗，右肺病灶缩小，生活品质良好，无进展生存期 (PFS) 已达18 个月。该病例由贵州省人民医院钟钦医生提供，并邀请贵州省人民医院邱冬教授进行精彩点评。以期为临床进一步优化“双靶”治疗策略，改善晚期NSCLC患者生存预后提供有益启示。

邱冬教授：达拉非尼 + 曲美替尼打造晚期BRAF V600 突变肺腺癌高效治疗新模式，二线应用实现生存突破

研究表明，肺腺癌中的BRAF突变发生率明显高于肺鳞癌（4.9% vs 0.3%，P＜0.001）^[3]。2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报告的一项回顾性研究显示，BRAF突变肺癌患者中腺癌和V600E突变患者均占大多数，比例分别为89.5%和68.4%^[4]。在中国NSCLC患者人群中，BRAF突变者腺癌比例达89.3%，显著高于非BRAF突变者（70.6%，P=0.048）^[5]。BRAF V600突变晚期NSCLC患者预后差，易于发生骨转移、脑转移等远处转移，化疗和免疫治疗疗效不佳，客观反应率（ORR）仅为20%左右，治疗面临巨大困境。靶向治疗的出现为BRAF V600突变患者的治疗带来重大转机。
 
达拉非尼是一种BRAF抑制剂，曲美替尼是MEK1/2抑制剂，二者联合可以彻底全面地阻断MAPK通路，产生强大抗肿瘤作用。BRF113928研究等多项临床试验和真实世界研究证实达拉非尼+曲美替尼靶向治疗显著改善了BRAF V600突变晚期NSCLC患者的预后，改变了此类患者的治疗格局。此外，基于药物的优异疗效和安全性表现以及可及性的逐步提高，2023年达拉非尼+曲美替尼联合方案纳入国家医保目录。同年随后发布的《中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识》明确推荐：对已检出BRAF V600突变的NSCLC患者，应一线优先选择达拉非尼联合曲美替尼方案作为目前的标准治疗方案（推荐分级：一致推荐)）。对于已经开始治疗的患者，如果在治疗过程中明确BRAF V600突变，《共识》推荐维持原方案或直接转为达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗^[6]。推荐意见均基于达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗在一、二线治疗的优异数据。
 
上述病例2020年确诊为晚期右肺腺癌（pT4N2M1a IVA期），基因检测为BRAF基因V600突变，因达拉非尼 + 曲美替尼尚未在国内获批上市，使用化疗+抗血管生成一线治疗。2022年3月肿瘤进展，进一步基因检测为BRAF基因V600E突变，改行达拉非尼 + 曲美替尼二线治疗。疗效上看，患者双靶治疗后咳嗽缓解，右肺病灶逐渐缩小，疗效PR，PFS达18个月。生活质量上看，患者基本没有不良反应，保持正常工作，生活质量良好。经济上看，初治的前几个月，患者自费用药，经济负担较重。2023年双靶治疗纳入医保后，患者经济负担大大下降。
 
这一病例的治疗结果与2023年欧洲肺癌大会（ELCC）公布的达拉非尼联合曲美替尼用于中国BRAF突变NSCLC患者的真实世界研究数据一致。该研究回顾性分析了129例BRAF突变NSCLC患者的治疗情况，将化疗、免疫治疗、靶向治疗等不同方案的疗效数据进行对比。其结果表明，达拉非尼+曲美替尼一线治疗的中位PFS长达25个月，12个月PFS率为67%，24个月PFS率为52%，超过半数患者服药超过2年依旧具有临床获益。而化疗和免疫治疗等其他治疗方案的中位PFS仅为8-11个月，显示出靶向治疗的压倒性疗效优势。此外，一线未接受靶向治疗的患者在二线治疗中使用达拉非尼+曲美替尼依旧可获得优于其他治疗方案的疗效^[7]。真实世界研究作为临床试验的重要补充，代表了临床实践中的多样化人群。这项迄今为止中国最大样本量的真实世界研究验证了达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF突变患者临床试验的优异疗效，提供了真实世界视角下的药物表现，再次证实达拉非尼联合曲美替尼是此类患者的优选方案，为其临床应用打下了多维度的坚实基础。
 
同时，该病例也提醒临床工作者BRAF这一罕见靶点基因检测的重要性和必要性。尽管罕见靶点患者比例较低，但由于我国庞大的人口基数和NSCLC患者数量，罕见突变亦可组成庞大的患者群体，其诊断是临床不容忽视的关键所在。针对肺腺癌患者患者，建议在初治时进行多靶点的检测。目前，可用于BRAF突变检测的方式主要包括多重RT-PCR、NGS、Sanger测序和免疫组化（IHC）等。《中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识（2023）》建议优先选用NGS或多重RT-PCR作为BRAF基因突变检测方法，IHC可作为补充筛查（推荐分级：Ⅰ级）^[6]。
 
此外，该病例还提示，尽管达拉非尼 + 曲美替尼相较以往治疗方案为BRAF V600E突变晚期NSCLC患者带来了突破性治疗效果，且已成功纳入我国医保目录，进一步惠及我国患者。但不可否认的是，耐药仍是靶向治疗难以避免的棘手问题。未来，我们仍需积极思考如何应对这一困境，如达拉非尼 + 曲美替尼双靶方案耐药机制分析，联合使用其他治疗药物以延缓或对抗耐药的发生及耐药后是否可以像EGFR-TKI可以重新给予“再挑战”治疗等这些均可成为未来重要的探索方向。