肺癌是全球癌症相关死亡的最常见原因，每年约有 180 万人被诊断出患有肺癌 ，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的 80%[1]。2002 年 Davies 等首先确认了 BRAF 体细胞错义突变，随后 BRAF 突变被证实广泛存在于多种人类肿瘤中。BRAF 是人类重要的原癌基因之一，其突变发生在 3%~8%的肺腺癌中，约 50% 为 BRAF V600E 突变[2]。既往研究证实BRAF V600E 基因突变与中晚期 NSCLC患者预后不良相关，且化疗和免疫治疗获益有限。2023年3月，备受关注的达拉非尼+曲美替尼（简称D+T）药物组合在我国成功获批上市，用于治疗BRAF V600突变阳性转移性NSCLC患者。此外，国内外多项临床指南均建议所有晚期肺腺癌患者都应该进行 BRAF 基因检测，而不考虑其临床特征[3]。
本期“少靶真探营”将分享一例右肺上叶腺癌伴双肺转移、锁骨区、纵隔、肺门淋巴结转移、骨转移、胸膜转移（cT4N3M1c IVB期）患者BRAF V600E 突变阳性，其入组临床试验（安慰剂组）治疗和二线免疫治疗后出现疾病进展 (PD)后换用达拉非尼联合曲美替尼三线治疗，最佳疗效为部分缓解 (PR)，无进展生存期 (PFS) 长达 7 个月。并该病例由新疆医科大学附属肿瘤医院陶洁教授提供，并邀请新疆医科大学附属肿瘤医院医院韩志刚教授进行精彩点评。以期为临床合理使用 “双靶”方案治疗BRAF V600 突变晚期/转移性NSCLC患者提供有益启示。
新疆医科大学附属肿瘤医院肺内一科 副主任
IASLC会员
JCO肺癌中文版编委
中国医促会神经内分泌肿瘤分会委员
中国研究型医院分子肿瘤与免疫治疗专业委员会委员
新疆抗癌协会化疗及生物靶向治疗专业委员会常委
新疆抗癌协会肺癌专业委员会委员
新疆医学会医疗事故技术鉴定专家库成员
新疆职业病鉴定专家库成员
乌鲁木齐市药械安全性专家库成员
新疆肿瘤医院肺内一科病区 副主任医师
博士在读
擅长胸部肿瘤的诊断及内科靶向药物治疗
病 例 简 介
基本情况
基本信息：患者男，61岁
现病史：自诉2019年9月25日以“刺激性咳嗽1月”为主诉就诊于外院，完善相关检查，诊断为肺癌晚期，建议患者行全身化疗，患者为行后续诊疗于2019年10月14日就诊于新疆医科大学附属肿瘤医院。
既往史：高血压4年。
个人史：吸烟30年，10支/天，已戒烟1月，饮酒史40年，平均100g/天，已戒酒1月。
家族史：无特殊。
辅助检查：胸部增强CT示右肺上叶肿块，考虑肺癌并阻塞性肺炎，右肺上叶支气管壁增厚并周围斑片，考虑癌性淋巴管炎，双侧锁骨区、纵隔、肺门多发淋巴结肿大，考虑转移（图1）；双肺及胸膜下多发结节，考虑转移瘤，多发骨转移瘤（图2）。血液学检查肿瘤标志物CA-125: 404.9U/ml。
病理报告：气管镜检查示：右肺上叶病变性质待查；病理：支气管粘膜下见少许异型细胞，疑为低分化癌（外院）。病理会诊：支气管镜活检，浸润性腺癌；肺穿刺活检，病理会诊肺实性型腺癌，ALK(-)。
基因检测：EGFR、ALK、ROS-1基因检测为阴性；2019年10月血液基因检测示：BRAF V600E 突变丰度 0.27% ；ERBB2 exon15 突变丰度 0.3%；中心实验室 PD-L1(11%-25%)。
临床诊断：右肺腺癌（cT4N3M1c IVB期）、双肺转移、锁骨区、纵隔、肺门淋巴结转移、骨转移、胸膜转移、癌性淋巴管炎。
图1: 患者入院时原发病灶CT检查结果
图2: 患者入院时骨转移瘤CT检查结果
治疗过程
一线治疗：入组随机、双盲“JS001-019-III-NSCLC”临床试验；化疗联合安慰剂治疗
治疗方案：经试验筛查患者符合上海君实生物医药开展的“一项评估特瑞普利单抗注射液（JS001）或安慰剂联合标准一线化疗在未经治疗的NSCLC的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心、III期临床研究”（方案编号为JS001-019-III-NSCLC）。2019年10月31日、2019年11月21日、2019年12月13日和2020年1月2日遵试验方案行4周期（培美曲塞＋卡铂＋JS001/安慰剂）。
维持治疗：2020年1月22日、2020年2月13日、2020年3月6日、2020年3月26日、2020年4月16日、2020年5月7日、2020年5月28日和2020年6月19日遵试验方案行8周期（培美曲塞＋JS001/安慰剂）维持治疗。后于2020年7月10日至2020年11月6日继续遵试验方案行6周期（培美曲塞＋JS001/安慰剂）继续维持治疗。
疗效评价：4周期后CT示：右肺上叶肿块并阻塞性肺炎，较前缩小；右肺上叶支气管壁增厚并周围斑片，考虑癌性淋巴结炎，较前好转；双肺及胸膜下多发结节，考虑转移瘤，部分较前缩小；双侧锁骨区、纵隔、肺门多发淋巴结肿大，较前缩小；多发骨转移瘤较前缩小，密度增高（图3-6）。2020年11月16日遵试验方案访视完善CT示：右肺上叶支气管壁增厚并周围斑片，较前稍增大，双侧锁骨区、纵隔、肺门多发淋巴结肿大，部分较前增大（图7）。整体疗效评价：SD（疾病稳定）。于2020年12月3日和2020年12月24日遵试验方案继续行2周期（培美曲塞＋JS001/安慰剂）治疗。
图3: 患者一线治疗原发灶CT检查结果（肺窗）
图4: 患者一线治疗原发灶CT检查结果（纵隔窗）
图5: 患者一线治疗转移瘤CT检查结果（肺窗）
图6: 患者一线治疗转移瘤CT检查结果（纵隔窗）
图7: 患者一线维持治疗CT检查结果（肺窗）
图8: 患者一线维持治疗CT检查结果（纵隔窗）
二线治疗：JS001免疫治疗2周期后疾病进展，PFS为1月余
治疗方案：因病情进展，申请试验揭盲，该患者为安慰剂组。与患者及家属沟通可交叉至JS001治疗组。于2021年1月22日、2021年2月14给予行JS001治疗2周期。
疗效评价：2021-03-08因病情进展，临床试验出组。患者合并胸闷、气短伴咳嗽、咳痰，血气分析提示氧分压低于正常；考虑患者合并免疫相关性肺损伤（图9-10），给予抗生素及激素治疗。2021年3月20日复查CT提示：两肺病变较前好转；患者胸闷、气短较前好转，于2021月3月21日给予出院，继续口服激素治疗。
图9: 患者二线治疗CT检查结果（肺窗）
图10: 患者二线治疗CT检查结果（纵隔窗）
三线治疗：“达拉非尼+曲美替尼”双靶方案， PFS为7个月
治疗方案：患者于2021年3月底开始口服达拉菲尼＋曲美替尼靶向药物治疗：达拉菲尼 150mg bid，曲美替尼 1mg qd。后因患者耐受尚可，故增量曲美替尼为2mg qd；
疗效评价：2021年7月3日复查CT结果示：PR（部分缓解）（图11-12）。2021年11月4日复查CT结果示：右肺上叶及右上肺门区病变同前相仿，余两肺弥漫性病变，右肺病变较前进展；浅表B超提示双锁骨上淋巴结肿大（提示：M可能）；2021年11月2日给予行右锁骨区淋巴结切取活检术，术后病理提示：未见癌转移（0/2）。
图11: 患者三线治疗CT检查结果（肺窗）
图12: 患者三线治疗CT检查结果（纵隔窗）
四线治疗：紫杉醇化疗1周期+抗血管治疗
因病情进展，排除禁忌2021-11-06行单药紫杉醇化疗1周期，并给予抗炎、激素治疗。2021年11月18日患者因胸闷、气短、活动耐量降低再次返院。完善肺动脉CTA未见肺栓塞表现，呼吸科会诊考虑曲霉菌感染不除外，建议口服伏立康唑治疗。患者要求出院，院外口服药物治疗。随后患者病情再次进展，更换治疗方案为：安罗替尼 12mg 口服 每日一次 连续两周，停一周。患者呼吸道症状未改善，一般情况较差，于2022年2月去世。
审批码TML0027637-65077，有效期至2025.07.23，资料过期，视同作废。
1. Hirsch, F.R., et al., Lung cancer: current therapies and new targeted treatments. Lancet, 2017. 389(10066): p. 299-311.
2. Davies, H., et al., Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature, 2002. 417(6892): p. 949-54.
3. Schmid, K., et al., EGFR/KRAS/BRAF mutations in primary lung adenocarcinomas and corresponding locoregional lymph node metastases. Clin Cancer Res, 2009. 15(14): p. 4554-60.
4. Nishino, M., et al., Anti-PD-1-Related Pneumonitis during Cancer Immunotherapy. N Engl J Med, 2015. 373(3): p. 288-90.
5. Planchard, D., et al., Dabrafenib in patients with BRAF(V600E)-positive advanced non-small-cell lung cancer: a single-arm, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2016. 17(5): p. 642-50.
达拉非尼+曲美替尼简明处方：https://doctor.liangyihui.net/#/doc/135064
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