「少靶真探营」双靶联合，为“生”谱曲 |“D+T”双靶联合治疗BRAF突变NSCLC，实现更长生存期

随着基因检测技术的飞速发展与对靶向药物的深入研发，非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗策略发生了翻天覆地的变化，生物靶向疗法作为前沿治疗手段，逐步迈入到晚期NSCLC的一线治疗行列，不仅显著延长了患者的生存期，更在提升患者生活质量方面展现出卓越成效，“精准靶向”治疗时代已经到来。尤为瞩目的是，2022年3月，达拉非尼联合曲美替尼（简称D+T）联合疗法在我国成功获批上市，用于BRAF V600突变阳性的转移性NSCLC，这一里程碑式的进展翻开了BRAF突变肺癌治疗的全新篇章。仅仅数月之后，我国BRAF突变肺癌治疗再迎重大利好消息。2023年1月，《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》（2022年）的正式发布，标志着D+T药物组合针对BRAF V600突变阳性转移性NSCLC的适应症被成功纳入国家医保体系，这一举措不仅极大地减轻了患者的经济负担，更使得先进的靶向治疗方案能够惠及更广泛的肺癌患者群体，进一步加速了精准医疗成果向临床实践的转化，助力每一位符合条件的NSCLC患者都能获益，实现了从“有药可医”到“有药可及”的深刻转变。
 
本期“少靶真探营”将分享一例BRAF突变晚期肺鳞癌患者的治疗案例。该患者初诊即为晚期，一线治疗方案采用免疫疗法联合白蛋白结合型紫杉醇与卡铂，最佳疗效评估为部分缓解（PR）。随后病情出现进展，二线治疗则采用D+T方案，至今已展现出显著的临床获益，包括总生存期（OS）超过22个月，无进展生存期（PFS）大于13个月，且当前疗效评价仍维持PR状态，患者生活质量保持良好。本病例由中国科学技术大学附属第一医院秦汉林医生提供，并邀请中国科学技术大学附属第一医院江丰收教授进行精彩点评，以期为临床合理使用 “双靶”方案治疗BRAF V600 突变晚期/转移性NSCLC患者提供有益启示。

江丰收教授：“达拉非尼+曲美替尼” （泰菲乐^®+迈吉宁^®）双靶联合，黄金搭档挑战疾病进展安全优效，显著助力BRAF突变晚期NSCLC患者生存获益

 
在过去大约30年间，我国肺癌的发病率和死亡率呈显著上升趋势，已演变成国内增长速度最快、健康威胁最为严重的恶性肿瘤之一^[1,2]。尤为值得注意的是，在我国肺癌患者群体中，NSCLC占据了高达75%至90%的比例。针对晚期NSCLC，铂类双联化疗虽为常用治疗手段，但其复发风险不容忽视。在NSCLC的复杂病理机制中，众多肿瘤驱动基因扮演了关键角色。幸运的是，针对这些驱动基因的靶向治疗策略，为NSCLC患者带来了治疗效果与治疗模式的革命性改善。其中，BRAF基因突变在NSCLC中的发生率介于1.5%至4%之间，虽然在中国特定人群中的突变率为2.26%，但鉴于我国庞大的肺癌患者基数，BRAF突变NSCLC患者的绝对数量依然非常严峻，构成了不容忽视的临床挑战。因此，对于BRAF突变的NSCLC患者群体，临床医生需给予高度关注与精准治疗^[3]。
 
针对BRAF V600突变NSCLC的BRF113928研究为一项国际性、多中心、多队列、非随机、开放标签的II期临床研究，分为3个队列：队列A（n=78）主要纳入达拉非尼单药后线治疗、队列B（n=57）则纳入D+T后线治疗患者、队列C（n=36）入组D+T一线初治患者。结果显示一线使用D+T治疗BRAF V600突变晚期NSCLC患者（队列C）客观缓解率（ORR）达64%，mPFS为14.6个月，mOS为24.6个月。后线D+T治疗（队列B）中，ORR为63.2%，mPFS为10.2个月，mOS为18.2个月。而中国肺癌注册临床研究发现，D+T在中国患者的疗效优于全球数据，ORR高达75%，疾病控制率（DCR）高达95%^[4-7]。
 
鉴于D+T方案在临床试验中展现出的卓越表现，该治疗路径已迅速成为临床实践的常规选择，尤其在治疗策略的制定中占据重要地位。本病例聚焦于一名初诊即为晚期的肺鳞癌患者，初始治疗采用了免疫疗法联合白蛋白结合紫杉醇与卡铂的强效组合，尽管初期达到了PR的积极疗效，但遗憾的是，疾病最终仍出现了进展。在此情境下，鉴于D+T方案在国内外权威指南中均被一致推荐为BRAF突变晚期NSCLC患者的优选治疗方案，将其作为二线治疗策略无疑是明智且恰当的决策。令人鼓舞的是，实施D+T方案后，患者不仅实现了OS超过22个月、PFS超过13个月的显著临床获益，而且当前的疗效评估依然维持在PR状态，生活质量保持良好，这强有力地验证了该方案在延长生存期方面的有效性。不仅如此，在晚期肺癌的治疗中，脑转移的存在显著增加了治疗的复杂性和难度。本例患者初诊时即伴有脑转移，这一状况通常预示着不良预后。尽管一线治疗时颅内病灶达完全缓解（CR），但后续新出现的颅内病灶对治疗构成了新的挑战。然而，二线D+T双靶治疗以其卓越的疗效再次实现了颅内CR，不仅有效遏制了病情进展，还凸显了其在复杂病情下的强大颅内治疗潜力和精准性。
 
值得注意的是，D+T方案之所以能在临床中迅速获得认可，除了其显著的疗效外，其卓越的安全性和良好的患者耐受性同样不容忽视。在本例患者的治疗过程中，仅观察到轻微且短暂的不良反应，包括一过性发热事件及轻度的食欲减退，这些微乎其微的副作用进一步凸显了D+T方案在安全性方面的优势，为患者提供了更高的治疗舒适度与依从性。综上所述，D+T方案以其卓越的疗效、良好的安全性及患者的高耐受性，无疑为BRAF突变的NSCLC患者提供了全新的治疗希望。这一实践经验不仅深刻体现了精准医疗理念在临床实践中的成功应用，更为未来NSCLC治疗策略的制定与优化提供了宝贵的参考与启示，对提升患者生活质量、延长生存期具有深远的指导意义。