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【2024 ASH TOPTALK】Steven P. Treon教授:双功能HCK/BTK PROTAC疗法对B细胞恶性肿瘤的治疗潜力及未来研究方向

12月17日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

一年一度的美国血液学会(ASH)年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。2024年12月7日至10日,第66届ASH以线上结合线下的形式在美国圣地亚哥(San Diego)盛大召开。来自全球近100个国家和地区的数万名血液病专家、学者及行业相关人士莅临参会,分享和探讨全球最前沿的研究进展和突破性临床研究成果及宝贵的临床实践经验。为深入了解相关重磅研究的结果及其临床意义,【肿瘤资讯】特别邀请Dana-Farber癌症中心Steven P. Treon教授围绕双功能HCK/BTK PROTAC疗法的研究进展与未来发展进行分享,详情如下。

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Steven P. Treon
教授,M.D., Ph.D

Dana-Farber癌症中心华氏巨球蛋白血症Bing中心 主任
华氏巨球蛋白血症临床实验组 主席
国际华氏巨球工作组 主席
ASH摘要遴选委会 WM部门主席
荣获国际WM基金会成就奖
荣获2011年Best of ASH最佳研究奖
荣获2016年哈佛大学丹娜法伯癌症研究院发现奖
获得来自国际WM基金会、美国血液学会、DFCI等单位的奖项36次

双功能HCK/BTK PROTAC疗法的研究现状

Steven P. Treon教授:在本团队开展的这项关于使用新型双靶HCK/BTK双功能PROTAC治疗MYD88突变的B细胞恶性肿瘤的研究中,发现HCK是MYD88突变B细胞恶性肿瘤中的一个关键治疗靶点。MYD88突变广泛存在于华氏巨球蛋白血症(WM)、ABC型弥漫大B细胞淋巴瘤(ABC DLBCL)、CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤(CD5+ DLBCL)和原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)等多种血液系统恶性肿瘤中。因此,HCK在携带MYD88突变的淋巴瘤细胞的生长和存活中起着至关重要的作用。当使用本团队和其他研究者共同开发的激酶抑制剂来抑制HCK时,可以显著诱导这些携带MYD88突变的淋巴瘤细胞发生凋亡。

在今年的ASH会议上,我们报告了更进一步的研究成果,并开发了一款新型蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)降解剂。其不仅能够降解蛋白质,也能抑制HCK分子的活性,这对于多个促生存信号通路至关重要,尤其是BTK通路。已知BTK抑制剂在WM和其他MYD88突变肿瘤中非常有效,而HCK位于BTK上游,因此我们现在有机会通过降解而非单纯抑制,来靶向并抑制启动BTK的HCK蛋白。这为抑制MYD88突变细胞中的促生存信号提供了比单纯抑制BTK更广泛的治疗机会。更令人兴奋的是,即使患者发展出BTK突变,并且在BTK抑制剂治疗过程中出现疾病进展,我们仍然有机会抑制并降解启动BTK的HCK蛋白。我们在本次ASH会议上展示的研究模型极具启发性,数据显示我们能够有效抑制MYD88突变模型中的肿瘤生长。

双功能HCK/BTK PROTAC疗法的未来发展

Steven P. Treon教授:我对激酶抑制剂和PROTAC降解剂在MYD88突变淋巴瘤中的应用前景感到非常兴奋。我们正站在一个转折点上,有机会逐步摆脱传统化疗的局限。同时,在理解和探索调控肿瘤生长的信号通路中的突变方面,我们亦取得了显著进展。其中,HCK在这一过程中扮演的关键角色,因为它能够激活多种促生存通路。随着研究的不断深入,我相信我们能开发出更多新作用机制的药物,为MYD88突变淋巴瘤患者提供更为有效的治疗方案。

责任编辑:Mathilda
排版编辑:Mathilda

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