【少靶真探营】IV期右肺腺癌患者实现完全缓解!“达拉非尼+曲美替尼”双靶精准方案带来超2年持久CR

肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，在我国其发病率和死亡率分别高达17.9%和23.8%^[1]。由于缺乏有效的早期筛查手段，大部分肺癌患者在就诊时已处于晚期。近年来，随着精准医疗的深入发展，驱动基因检测已成为非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗的关键环节。BRAF V600E突变作为一类独特的驱动基因，占NSCLC约2-3%，其突变位点高度保守且具有显著的致癌活性^[2]。既往研究表明，BRAF V600E突变与预后不良密切相关，传统治疗方案效果欠佳。达拉非尼联合曲美替尼的双靶向治疗方案为这类患者带来重要突破，改变了 BRAF 突变领域无靶向药可用的治疗困境。

本期“少靶真探营” 将分析一例BRAF V600E突变伴高表达PD-L1的晚期肺腺癌患者，通过一线双靶向治疗获得完全缓解的病例。该病例由北京市朝阳区三环肿瘤医院皮金萍医生提供，并邀请中国医学科学院肿瘤医院杨晟医生结合最新临床证据进行深入解读，以期为临床合理使用 “双靶”方案治疗BRAF V600 突变晚期/转移性NSCLC患者提供有益启示。

杨晟医生：一线治疗达CR，达拉非尼+曲美替尼（泰菲乐^®+迈吉宁^®）双靶联合方案为BRAF V600E突变晚期NSCLC患者提供优质远期预后

 
BRAF基因突变是非小细胞肺癌中一种重要的驱动基因改变，其中V600E突变最为常见且具有重要的临床意义。本例诊断为BRAF V600E突变阳性的IV期肺腺癌患者，经达拉非尼联合曲美替尼双靶向治疗后获得CR，且目前PFS已超过32个月，其诊疗过程和治疗获益为我们提供了宝贵的临床经验。
 
BRAF基因是RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中的关键效应分子。V600E突变通过导致BRAF激酶结构域异常活化，持续激活下游MEK-ERK信号通路，促进肿瘤细胞增殖和存活。研究显示，约92%的BRAF V600E突变发生在肺腺癌中，且与年龄、性别和吸烟状态无明显相关性。本例患者为52岁从未吸烟女性，其临床特征与文献报道相符。值得注意的是，BRAF V600E突变与NSCLC预后密切相关。多项研究证实，与野生型相比，BRAF V600E突变患者的预后更差，疾病进展风险和死亡风险更高。
 
在治疗前，及时进行分子检测对优化治疗方案具有决定性意义。法国NSCLC生物标志物项目分析显示，在传统化疗方案中，BRAF突变患者的一线化疗缓解率仅为23%，二线化疗缓解率更低至9%^[3]。即便在免疫治疗中，尽管BRAF突变患者往往具有较高的PD-L1表达水平（如本例TPS 90%），但IMMUNOTARGET研究数据显示，免疫检查点抑制剂的疗效并未因此获得明显提升^[4]。这些临床证据充分说明了传统治疗方案在此类患者中的局限性。
 
达拉非尼联合曲美替尼的双靶向治疗通过协同抑制BRAF和MEK，实现对MAPK信号通路的双重阻断，为BRAF V600E突变NSCLC患者带来了突破性进展。全球关键性临床研究BRF113928结果显示，该方案一线治疗的总体缓解率高达63.9%，中位无进展生存期达14.6个月，中位总生存期达24.6个月，且超过20%的患者实现了5年长期生存^[5]。这一显著的生存获益使其成为改写BRAF V600E突变NSCLC治疗格局的里程碑。2021年ESMO报道的真实世界研究进一步支持了双靶向治疗的临床价值。在Flatiron数据库的分析中，达拉非尼联合曲美替尼治疗组的总生存期达到29.3个月，较化疗联合免疫治疗延长近12个月，较单药免疫治疗延长超过18个月^[6]。特别值得关注的是，2023年ELCC公布的中国真实世界研究数据显示，该方案一线治疗的中位PFS达25个月，12个月和24个月的PFS率分别高达67%和52%，这些数据均显著优于其他治疗方案^[7]。
 
基于上述临床证据，2023年CSCO指南已将达拉非尼联合曲美替尼列为BRAF V600突变NSCLC一线治疗的I级推荐。这一推荐不仅体现了精准医疗在NSCLC治疗中的重要地位，也为临床实践提供了明确的指导。
 
本例患者的疗效较为理想。该NSCLC患者诊断时已为IV期，且伴有胸膜转移。患者在接受双靶向治疗仅3个月后即达到部分缓解的可喜疗效，6个月时实现完全缓解，目前无进展生存期已达32个月。这一卓越的疗效不仅验证了达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600E突变NSCLC一线治疗中的价值，也展示了该方案在获得深度缓解方面的潜力。同时，患者仅出现轻度皮疹这一不良反应，且经对症处理后即缓解，体现了该方案优异的安全性特征。这一病例在真实世界中进一步验证了达拉非尼联合曲美替尼强大的抗肿瘤作用和优越的安全性，以及其为患者带来的长生存获益。
 
本病例的成功经验再次印证了“检测先行、靶向优先”的治疗理念，同时也强调了在NSCLC诊疗过程中及时进行分子检测的必要性。随着对BRAF信号通路认识的深入和治疗手段的进步，我们期待有更多的研究数据进一步优化治疗策略，例如探索获得完全缓解患者的最佳治疗持续时间，以及耐药后的治疗选择等关键问题。这些问题的解答将有助于进一步提高BRAF V600E突变NSCLC患者的预后。在精准医疗时代，分子检测指导下的个体化治疗正在不断改写NSCLC的治疗格局，而达拉非尼联合曲美替尼的成功经验无疑将推动这一进程向前发展。