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【少靶真探营】重视患者整体管理，提高治疗依从性，综合推动“达拉非尼+曲美替尼”双靶精准方案精准治疗优势发挥

12月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导语

肺癌是全球范围内发病率和死亡率居首的恶性肿瘤。根据全球最新癌症统计数据，2020年新发肺癌病例约220万，死亡病例180万。在我国，肺癌的发病率和死亡率分别高达17.9%和23.8%，已成为重大的公共卫生问题^[1]。随着肿瘤精准医疗的快速发展，基于分子分型的个体化治疗策略不断推进，显著改善了特定亚组患者的预后。BRAF V600E突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中一种具有重要临床意义的驱动基因改变，在NSCLC患者中的发生率约为2-3%^[2]。达拉非尼联合曲美替尼的双靶向治疗通过协同抑制BRAF-MEK信号通路，为这类患者带来了显著的生存获益，已被多个权威指南推荐为标准治疗方案。然而，在实际临床实践中，治疗的有效性不仅取决于药物本身，还与患者的治疗依从性密切相关。

本期“少靶真探营” 将分析一例合并抑郁症的BRAF V600E突变晚期NSCLC患者在接受双靶向治疗过程中因心理因素影响治疗依从性的诊疗经验。该病例由北京大学第三医院孙晓燕医生提供，并邀请北京大学第三医院闫崴教授就精准医疗时代肿瘤患者的全程管理策略，特别是在合并心理疾病情况下如何优化治疗方案发表学术观点，以期为临床合理使用 “双靶”方案治疗BRAF V600 突变晚期/转移性NSCLC患者提供有益启示。

闫葳

副主任医师

北京大学第三医院呼吸与危重症医学科
毕业于北京大学医学部，医学博士学位
长期从事临床工作，有丰富的经验，擅长呼吸内科慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、肺部恶性肿瘤的诊治，以及危重症诊治。
主持北自然面上项目1项，在国内外发表多篇学术论文。
中国老年学和老年医学学会老年呼吸与危重症医学分会委员
北京整合医学学会介入诊疗转化医学分会委员
中国药学会《中国临床药理学杂志》首届千人新苗青年委员会一区委员
中国初级卫生保健基金会基层肿瘤防治专委会委员

孙晓燕

主治医师

北京大学第三医院呼吸与危重症医学科主治医师
PCCM2017级毕业学员

病例简介

基本情况

基本信息：患者女，68岁。

病史摘要：2022年5月患者无明显诱因出现咳嗽、咳少许白黏痰，伴声音嘶哑，无发热、咯血、胸痛等不适，外院CT提示左肺上叶肺门旁及上纵隔旁结节。抗感染、对症治疗效果不佳。进一步查PET-CT提示肺癌并胸膜侵犯、多发淋巴结转移。2022年5月20日患者因“咳嗽、咳痰伴声音嘶哑20天，发现肺部结节2周”入我院。

既往史：高血压3年、抑郁症3年、1年前因外伤行双髋关节置换术。

个人史，家族史：无殊。

体格检查：ECOG评分：1分。神清，精神好，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，无胸膜摩擦音。心脏及腹部查体未见异常，双下肢无水肿，全身浅表淋巴结未触及肿大。

辅助检查：2022年5月10日 PET-CT检查结果示：左肺上叶尖后段胸膜下见一团块状密度增高影，累及胸膜，边缘毛糙，大小约2.4x2.9x2.5cm，摄取明显增高，SUVmax 17.2。左侧锁骨上区、纵隔及左肺门多发淋巴结，代谢增高；考虑左肺癌并胸膜侵犯、多发淋巴结转移。累及喉返神经继发左侧声带麻痹。

病理检查：

· 2022年5月13 日颈部淋巴结活检病理示：可见个别恶性细胞簇，细胞异型性较显著，核仁显著。但异型细胞数量过少，不支持进一步病理检测。

· 2022年5月25 日肺造影下介入超声活检示：前胸壁肺尖区可见肺组织实变，呈低回声，范围约2.6cmx1.8cm，活检针穿刺取材，取出黑白相间组织3条。

· 2022年5月27 日活检病理结果示：肺腺癌，呈腺泡型及实体型结构。免疫组化：NapsinA （+），TTF-1 （+），CK5/6（个别+），P40（-），ALK（-）。

基因检测：2022年6月9日肿瘤NGS检测：BRAF p.V600E突变（丰度

临床诊断：左肺上叶肺腺癌 T1cN3M1a IVA期。

治疗经过

一线“D+T双靶方案精准治疗”：予以患者口服 “达拉非尼 150 mg bid + 曲美替尼 2 mg qd”双靶方案，服用2周时患者出现发热，最高39度，暂停达拉非尼1周后完全恢复。改为达拉非尼75mg qd口服，体温间断升高不超过38度。

疗效评价：PR

2个月后（2022年7月28日）胸部CT复查结果示：左肺上叶胸膜下见不规则结节影，大小约18mm x 12mm。

4个月后（2022年9月16日）胸部CT检查示：左肺上叶胸膜下见不规则结节影，较前略缩小，大小约14mm x 9mm。

影像学评效：

疾病进展后维持“D+T双靶方案精准治疗”：9个月后（2023年2月1日）肺CT复查结果示：左肺尖胸膜下、左上肺门旁见不规则结节影，较前增大，左肺尖结节大小约25mm x 22mm x 25mm。追问病史后获悉患者因口服达拉非尼仍有间断低热，遂自行停药。基于此情况，予以患者宣教科普，继续达拉非尼（75 mg qd）联合曲美替尼（2 mg qd）口服治疗。2023年5月22日（12个月后）肺部随访CT：左肺尖胸膜、左上肺门旁见不规则结节影，较前减小，大者位于左肺尖，现大小约22mm x 10mm。疗效评价： PR。

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疾病再次进展后仍维持“D+T双靶方案精准治疗”：双靶方案治疗16个月后（2023年9月7日）肺CT复查结果示：左肺尖胸膜下见不规则结节影，较前增大，现大小约22mm x 18mm，左上肺门见结节影，较前增大。追问病史：患者因抑郁症，虽未再次因达拉非尼口服引起发热，仍再次自行停药，仅口服曲美替尼治疗。故进一步加强宣教，继续达拉非尼（75。mg qd）联合曲美替尼（2mg qd）口服治疗。18个月后（2023年11月21日）肺部复查CT结果示：左肺尖胸膜下不规则结节影较前略缩小，现大小约15.6mm x 9.3mm，左上肺门结节影，较前减小，现约8.6mm x 5.0mm。随后每4个月左右定期复查，2024年7月27日（26个月后）肺CT：左肺尖胸膜下不规则结节影较前增大，现大小约25mm x 15mm，左上肺门结节影，较前增大。与患者及家属充分沟通后，患者及家属拒绝应用化疗等其他治疗手段，故继续予以达拉非尼（75mg bid）联合曲美替尼（2mg qd）治疗。2024年10月30日最后一次随访肺部CT检查示：肿瘤无明显变化。

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专家点评

闫崴教授：精准医疗时代BRAF V600E突变晚期NSCLC规范诊疗的多维思考，充分发挥泰菲乐^®+迈吉宁^®双靶联合方案治疗优势

本病例展示了一位合并抑郁症的BRAF V600E突变晚期NSCLC患者在双靶向治疗过程中因治疗依从性问题导致疾病反复的诊疗经验。这一临床实践引发了我们对精准医疗时代肿瘤患者全程管理的深入思考。

BRAF V600E是NSCLC中一种具有独特生物学行为的驱动基因突变。研究表明，该突变通过持续激活BRAF激酶，导致RAF-MEK-ERK信号通路异常活化，进而促进肿瘤细胞增殖和存活。达拉非尼联合曲美替尼的双靶向治疗策略通过协同抑制BRAF和MEK，实现对MAPK信号通路的双重阻断，为BRAF V600E突变NSCLC患者带来了突破性进展。全球关键性研究BRF113928的数据显示，该方案在一线治疗中表现出显著优势，客观缓解率达63.9%，中位无进展生存期达14.6个月，约20%的患者可实现五年长期生存^[3]。基于这些证据，2023年CSCO指南已将该联合方案列为BRAF V600突变NSCLC一线治疗的I级推荐。

然而，本例患者的治疗过程提醒我们，在精准医疗时代，除了关注治疗方案的选择，患者的心理状态管理同样至关重要。这种心理共病可能通过多种机制影响治疗效果：首先，抑郁症状可能降低患者对治疗的信心和依从性；其次，持续的心理应激可能通过神经-内分泌-免疫网络影响机体的抗肿瘤能力；此外，抑郁患者对药物不良反应的耐受性往往降低，增加了治疗中断的风险。本例患者在治疗过程中两次因个人因素自行停药，导致疾病进展，这充分体现了心理管理对治疗效果的重要影响。值得注意的是，每次恢复规范治疗后，患者的疾病均能再次得到控制。这种反复的疾病控制模式不仅证实了双靶向治疗的有效性，也提示了维持治疗连续性的重要意义。通过调整达拉非尼剂量至75mg qd，患者的不良反应得到了较好控制，这反映了个体化剂量调整在维持治疗依从性中的重要作用。

在靶向治疗的剂量管理方面，本例的经验具有重要参考价值。研究表明，BRAF抑制剂相关不良反应通常是可控的，通过及时识别和适当的剂量调整，大多数患者能够维持长期治疗。本例中采用的剂量调整策略，既保证了治疗的持续性，又较好地平衡了疗效和耐受性。这提示我们，对于合并心理疾病的患者，可能需要更加灵活的给药方案。

对于疾病进展后的治疗决策，本例也提供了重要启示。在最后一次进展后，考虑到患者此前多次从该方案中获益，且进展相对缓慢，继续维持原方案治疗仍取得了一定效果。这与既往研究观察到的现象一致，即部分BRAF V600E突变患者即使在疾病进展后，继续BRAF抑制治疗仍可能获益。这提示我们在进展后的治疗决策中，需要综合考虑进展模式、既往治疗反应和患者意愿等多个因素。对于合并心理疾病的肿瘤患者，除了常规的肿瘤科随访外，还需要精神科的积极参与。建立规范的心理评估体系，定期进行心理状态监测，及时调整干预策略，才能确保治疗的连续性和有效性。同时，加强患者教育和沟通，发挥家庭支持的作用，对于提高治疗依从性具有重要意义。

随着精准医疗的不断发展，我们期待能够建立更加完善的患者管理体系，将分子诊断、靶向治疗和心理支持有机结合，为患者提供全方位的诊疗服务。本病例的经验提示我们，在追求精准治疗的同时，也要重视患者的整体管理，特别是心理健康的维护。只有这样，才能充分发挥精准医疗的优势，最大限度地改善患者预后。

参考文献

1. Bray, F., et al., Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2024. 74(3): p. 229-263.
2. Tan, A.C. and D.S.W. Tan, Targeted Therapies for Lung Cancer Patients With Oncogenic Driver Molecular Alterations. J Clin Oncol, 2022. 40(6): p. 611-625.
3. Planchard, D., et al., Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2017. 18(10): p. 1307-1316.

达拉非尼+曲美替尼简明处方：https://doctor.liangyihui.net/#/doc/135064

责任编辑：CY
排版编辑：YX