晚期胃癌的治疗一直是临床难题，尤其对于HER2表达患者而言，如何在多线治疗中持续获益是当前研究的热点。随着新型抗体药物偶联物（ADC）的出现和发展，为这类患者带来了新曙光。山东省肿瘤医院张海波医生分享1例HER-2 IHC 2+/FISH-晚期胃癌病例：患者男性，70岁，诊断为IV期胃贲门腺癌伴肝转移（cT3N2M1）。经一线、二线使用化疗和免疫治疗进展后，三线应用我国自主研发的抗HER-2 ADC药物维迪西妥单抗治疗。患者在2周期后即达到部分缓解（PR），无进展生存期（PFS）接近1.5年。【肿瘤资讯】将病例诊疗过程整理如下，并邀请山东省肿瘤医院徐敏教授对病例进行点评，以飨读者。
病例介绍
专家介绍
山东省肿瘤医院特需一病区主治医师
山东省疼痛医学会癌痛与姑息治疗委员会委员
山东省老年医学会肿瘤多学科诊疗专委会委员
擅长头颈部肿瘤、消化道肿瘤、乳腺癌等恶性肿瘤的放化疗等综合治疗
基本情况
患者，男性，70岁。
主诉：贲门癌1周期化疗及免疫治疗后10天。
现病史：患者于2021年4月因“上腹部不适3月余”就诊于聊城市人民医院。行胃镜示：距门齿40cm至贲门见隆起型新生物，累及1/2食管管周，贲门CA累及食管下段。病理：（贲门）腺癌（未见报告）。后就诊于青岛大学附属医院，腹部增强CT示：1.胃底贲门部胃壁不规则增厚，疑似胃底贲门癌；2.肝脏多发性类圆形低密度影，疑似转移瘤。3.腰骶椎术后改变。基因检测：MSI-L，TMB 5.38 Muts/Mb。颅脑MR：老年性脑改变。2021年5月9日予白蛋白紫杉醇+奥沙利铂化疗1周期，耐受性可，后自行使用度伐利尤单抗治疗1周期。2021年5月19日入住我院。
既往史：15年前因脾肿瘤行手术切除。1年前因腰椎间盘突出行手术治疗。
辅助检查
2021年5月19日 CEA 96.3ng/mL；病理会诊：（贲门）腺癌。免疫组化：C-erbB-2（不确定，2+），Her-2 FISH (-)。
2021年5月24日 上腹部MRI：贲门癌，腹腔淋巴结转移，肝转移。肝囊肿，双肾囊肿（图1）。对比2021-5-7外院CT，肝转移灶部分增大。
初步诊断：IV期贲门腺癌伴肝转移（cT3N2M1）
二线治疗
2021年5月~8月于我院给予卡培他滨+奥沙利铂方案化疗3周期，化疗后院外自行应用度伐利尤单抗治疗3周期。2周期治疗后，2021年7月15日复查CT示肝转移灶变化不显著，CEA 44.8 ng/mL，评效：疾病稳定（SD）。
2021年8月患者于当地医院行1周期原方案化疗+免疫治疗。
2021年9月7日复查CT：1.贲门癌，肝多发转移，腹腔淋巴结转移，较前（2021-7-15）进展（图2）。CEA 99.1ng/mL。
三线治疗
2021年9月10日、2021年9月24日给予维迪西妥单抗治疗2周期。
2021年10月5日患者再次入院，诉腹胀、腹痛，查腹部正位片：肠梗阻（图3）。
2021年10月7日CT：1.贲门癌，腹腔淋巴结转移，肝多发转移，均较前明显缩小，考虑好转；贲门壁局部菲薄，有穿孔风险；2.门静脉主干及肠系膜上静脉血栓形成；3.结肠脾曲壁增厚（图4）。CEA 19.6ng/mL。
2021年10月请胃肠外科会诊，建议手术治疗。
2021年10月12日在全身麻醉下行横结肠造口+肠黏连松解术。术中见：肝脏可触及多发转移结节，脾盆腔未见转移结，贲门周围可及溃疡型肿物，2x1cm，呈治疗后改变。肠周及系膜未见明显肿大淋巴结。左上腹呈脾术后改变，黏连较重，结肠脾曲黏连梗阻，以上肠管高度水肿，扩张，内见大量粪水。
2021年11月9日复查CT：1.贲门癌，腹腔淋巴结转移，较前（2021-10-07）变化不显著；肝多发转移，均较前略缩小。2.门静脉主干及肠系膜上静脉血栓形成，较前范围减小；3.腹盆腔积液，较前增多，左腹部造瘘术后改变。CEA 6.61ng/mL。
2021年11月10日给予维迪西妥单抗120mg治疗，后继续维迪西妥单抗180mg治疗，期间复查，评效：SD。
2022年2月14日复查CEA 12.56ng/mL。
后患者在当地医院继续行维迪西妥单抗180mg治疗。
2022年5月3日我院复查CT：对比前CT（2022-02-25）片：1.贲门癌，较前变化不显著，腹腔淋巴结转移，部分较前增大，部分较前缩小，部分变化不显著；肝多发转移，均较前无显著变化；考虑腹膜转移，较前无显著变化（图5）。CEA 26.0ng/mL。
因患者手脚麻木较重，暂停靶向治疗，给予对症治疗及放疗。
2022年5月10日至2022年6月20日行腹腔增大转移淋巴结放疗，180cGy/次×28次，DT 5040cGy。
2022年6月17日给予维迪西妥单抗180mg治疗。
2022年8月11日再次返院，复查CT（图6），评效：SD。
后患者在当地医院继续使用维迪西妥单抗治疗，治疗19个月后（2023年3月）进展。
2021年5月24日至2022年8月11日CEA变化情况见图7。
诊疗经过见图8。
病例总结
该患者为70岁老年男性，IV期胃贲门腺癌伴肝转移，HER2 IHC 2+/FISH-。一线、二线接受化疗和免疫治疗效果不佳，疾病进展。三线应用维迪西妥单抗180mg q2w治疗，2周期后即达到PR。因肠梗阻暂停治疗1个月，手术后继续获益，PFS接近1.5年。主要不良反应为手脚麻木、疼痛。
病例点评
专家介绍
山东省肿瘤医院特需一病区主任
山东省抗癌协会精准治疗分会常务委员
山东省抗癌协会放射治疗学分会委员
山东省抗癌协会乳腺肿瘤分会青委会委员
山东省医学会乳腺疾病多学科诊疗专委会委员
山东省疼痛医学会肿瘤放疗专业委员会委员
美国俄亥俄州立大学综合癌症中心访问学者
《中国临床案例成果数据库(CMCR)》审稿专家
胃癌是全球范围内发病率和死亡率均较高的消化道恶性肿瘤之一。在中国，胃癌的发病率位列所有恶性肿瘤的第五位，死亡率居第三位[1]，疾病负担重。近年来，随着对胃癌分子分型的深入研究和抗HER2靶向药物的不断研发与应用，HER2表达患者的治疗前景逐渐改善。本病例报告了一例HER2 IHC 2+/FISH-晚期胃癌患者在三线治疗中应用抗HER2 ADC药物维迪西妥单抗获得长期疾病控制的过程，具有重要的临床意义和启示。
维迪西妥单抗作为我国首个自主研发的靶向HER2的ADC，在关键性研究C008中已展现了其在HER2 IHC 3+/2+（无论FISH如何）晚期胃癌患者中的显著疗效。C008研究显示，患者的客观缓解率（ORR）达到24.8%，疾病控制率（DCR）为42.4%，中位PFS为4.1个月，中位总生存期（OS）为7.9个月[2]。本病例中患者HER2 IHC 2+/FISH-，仍获得19个月PFS，进一步支持了维迪西妥单抗在HER2表达人群中的应用价值。2023版《CSCO胃癌诊疗指南》已将维迪西妥单抗列为HER2阳性（IHC 3+或2+）晚期胃癌三线及以上治疗的I级推荐[3]。本病例的实际临床获益与指南推荐高度一致，为临床实践提供了有力支持。
更令人鼓舞的是，在2024 ASCO年会上以口头报告形式公布的RCTS研究结果显示，维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗和替吉奥一线治疗HER2过表达（IHC 3+/2+）晚期胃癌/胃食管结合部腺癌取得了出色疗效。在50多例患者中，ORR 94.3%，DCR 98.1%，1年PFS率71.8%，1年OS率97.6%。值得注意的是，即使在HER2 IHC2+/FISH-患者中，ORR仍高达83.3%，DCR达到100%[4]。此外，一项评价维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗二线治疗HER2表达晚期实体瘤的I期临床研究（RC48-C013研究）也取得优异结果。该研究纳入了HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/FISH+）和HER2低表达（IHC 2+/FISH-或IHC 1+）患者。胃癌队列确认的ORR达43%，DCR 75%，mDOR 5.1个月，mPFS 6.2个月，mOS 16.8个月[5]。
总体而言，本病例验证了维迪西妥单抗在HER2 2+/FISH-晚期胃癌三线治疗中的显著疗效。结合RCTS和C013研究的数据，提示可考虑在胃癌更早线治疗中加入抗HER2治疗联合应用策略。这种策略有望为患者带来更好的临床获益，尤其是对于HER2表达（包括IHC 2+/FISH-）的患者。未来期待更多的真实世界研究数据来进一步验证维迪西妥单抗在不同HER2表达水平胃癌患者中的疗效，并探索其与免疫治疗等的最佳联合应用时机和策略，以最大化患者获益。
[1] 郑荣寿，陈茹，韩冰峰，等. 2022年中国恶性肿瘤流行情况分析. 中华肿瘤杂志，2024，46(03):221-231.
[2] Peng Z, Liu T, Wei J, et al. Efficacy and safety of a novel anti-HER-2 therapeutic antibody RC48 in patients with HER-2-overexpressing, locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer: a single-arm phase II study. Cancer Commun (Lond). 2021;41(11):1173-1182.
[3] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南[M]. 北京：人民卫生出版社，2023.
[4] LI S, et al. Efficacy of disitamab vedotin (RC48) plus tislelizumab and S-1 as first-line therapy for HER2-overexpressing advanced stomach or gastroesophageal junction adenocarcinoma: A multicenter, single-arm, phase II trial (RCTS)[EB/OL]. 2024 ASCO,#4009.
[5] Yakun Wang, Jifang Gong, Airong Wang, et al. Disitamab vedotin (RC48) plus toripalimab for HER2-expressing advanced gastric or gastroesophageal junction and other solid tumours: a multicentre, open label, dose escalation and expansion phase 1 trial. EClinicalMedicine. 2024;68:102415.
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