在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域，新的临床研究正推动着治疗模式的革新。随着HARMONi-2、CROWN和FLAURA2等多项临床研究的深入探索，NSCLC的治疗策略正迎来更多探索与思考。【肿瘤资讯】特别邀请上海市肺科医院郑迪教授为我们带来关于免疫治疗、ALK靶向治疗和EGFR靶向治疗的最新见解。这些研究结果是否会改变临床实践？是否预示着“临床治愈”的可能？本文将深入解读最新临床研究，分析它们对患者治疗选择、全程管理以及未来发展方向的深远影响。
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会副主任委员
北京鼎医基金会胸部肿瘤智能医疗专委会副主任委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会患教中心主任委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会药物临床试验分委会副主任委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常委
吴阶平医学基金会肿瘤多学科诊疗专委会常委
上海市抗癌协会胸部肿瘤专业委员会委员
中国临床肿瘤学会和美国临床肿瘤学会会员
美国科罗拉多州大学癌症中心肿瘤内科博士后
创办和参与策划中国医药教育协会肺部肿瘤专委会“北斗蜚声”在线肺癌患教系列节目
和“群英e萃”在线肺癌多学科会诊项目
NSCLC免疫治疗发展现状及面临瓶颈
郑迪教授：HARMONi-2研究[1]比较了依沃西单抗与帕博利珠单抗（K药）在未经系统治疗、PD-L1表达阳性的晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。398名患者按1:1比例随机分配至依沃西单抗组或帕博利珠单抗组，主要终点为由盲态IRRC评估的无进展生存期（PFS）。结果显示，依沃西单抗组的中位PFS为11.14个月，较帕博利珠单抗组的5.82个月有显著提升（HR=0.51，95%CI，0.38, 0.69），mPFS几乎翻倍，结果令人惊艳。
但在该研究中，对照组对于PD-L1低表达（TPS 1-49%）人群采用帕博利珠单抗单药治疗引起争议，在当前临床实践中，该部分人群更多采用免疫联合化疗的治疗策略。KEYNOTE 042研究[2]结果显示，对于PDL1低表达（TPS 1-49%）亚组人群，帕博利珠单抗单药vs化疗没有达到OS的显著获益，而在KEYNOTE189研究[3]中结，帕博利珠单抗联合化疗vs化疗在PD-L1低表达（TPS 1-49%）亚组人群显示出显著的OS获益。因此，HARMONi-2研究中对于PD-L1低表达（TPS 1-49%）人群接受帕博利珠单抗单药治疗作为对照组可能不是最佳的标准治疗方案。
接下来从以下几个方面对HARMONi-2研究进行深度解读：
1）基线脑转移占比：依沃西单抗是一种同时靶向程序性死亡受体-1(PD-1)和血管内皮生长因子（VEGF）的双特异性抗体，而基于既往的经验，VEGF通道的阻断对于脑转移患者可能会有更多帮助[4]。研究基线特征显示，试验组与对照组的基线脑转移比例分别为16.7%与19.5%，研究入组鳞癌与非鳞癌比例分别为45%与55%。基于KEYNOTE407研究（鳞癌，试验组基线脑转移7.2%）[5]与KEYNOTE189（非鳞癌，试验组基线脑转移17.8%）[3]综合考虑，HARMONi-2研究入组脑转移患者比例在12%~13%比较合理。显然，HARMONi-2研究相较于KEYNOTE042研究入组患者基线脑转移比例（5.5%）更高，因此可能会为HARMONi-2更低的HR值带来一定程度的帮助；
2）PFS与HR：基于既往结果预测HARMONi-2研究的mPFS结果可能为7.5~8.5 vs 5.5~6.5个月，HR 0.6~0.7，而HARMONi-2研究结果显示PFS结果为11.14 vs 5.82，HR为0.51，帕博利珠单抗组PFS与预测一致，而依沃西单抗组PFS与HR值超出预期，显然基线高比例脑转移无法解释这个结果。HARMONi-2研究中，基线帕博利珠单抗组TPS≥50%与1-49%的比例分别为42.5%与57.5%，ORR为38.5%，与KEYNOTE042研究[2]中PDL1高表达（TPS≥50%）人群的ORR（39.1%）及KEYNOTE024研究[6]的ORR（44.8%）相似，因此推测HARMONi-2研究人群的PDL1检测阳性判读标准可能与同类研究相比较高，实际全组PD-L1阳性强度可能接近50%，因此推测PD-L1高表达人群可能是依沃西单抗治疗的优势人群。另一项单臂小样本研究[7]显示， PD-1/VEGF双通道新药PM8002联合化疗在PD-L1高表达的EGFR TKI耐药人群中， ORR达92.3%，而PD-L1低表达和表达阴性人群ORR分别为60.9%和46.4%。进一步证实了PD-L1高表达人群可能是PD-1/VEGF双通道药物的优势人群。
3）随访与删失：HARMONi-2研究中试验组和对照组的删失率不同，可能与随访时间较短有关。HARMONi-2研究中位随访时间为8.67个月，依沃西单抗组比帕博利珠单抗组有更多病例疗效评估删失（58.6% vs 15.5%），而依沃西单抗组的≥3级不良事件发生率为29.4%，高于帕博利珠单抗组的15.6%，但未影响患者依从性，因此不良反应可能不是导致删失的主要原因，即随访时间不足可能是导致删失的主要原因，参考KEYNOTE-024研究[6]两次随访PFS随着删失病例数的减少而缩短，后续随着HARMONi-2研究随访时间的延长，依沃西单抗的PFS数值可能有所变化。
依沃西单抗已获NMPA批准用于PD-L1阳性且驱动基因阴性晚期NSCLC。依沃西单抗将成为国内PD-L1阳性驱动基因阴性晚期NSCLC患者拒绝化疗或不宜化疗人群的一线治疗优选。PDL1&VEGF双特异单抗在晚期NSCLC PDL1高表达阳性患者具有潜在的双信号阻断的协同效应。因此，依沃西单抗应是PDL1高表达人群的首选。目前，对于驱动基因野生型、PD-L1阳性晚期NSCLC一线治疗，去化疗化策略仍然尚未成熟。驱动基因野生型、无论PD-L1状态如何的晚期NSCLC一线治疗的最佳标准治疗可能仍是免疫联合化疗。期待未来有更多研究数据披露，进一步指导临床实践。
ALK融合阳性晚期NSCLC走向“临床治愈”
郑迪教授：CROWN研究的5年随访更新数据显示，洛拉替尼组5年PFS率达到60%，为ALK融合阳性NSCLC患者生存带来显著提升。然而，对于洛拉替尼耐药后治疗选择、治疗长生存患者特征及安全性管理，仍是很多专家和患者的关注。
2024年WCLC大会上，CROWN研究更新了随访5年洛拉替尼的进展模式及序贯抗肿瘤治疗疗效[8]。研究对比了洛拉替尼组早期进展（≤12个月）与治疗5年后仍未进展者的临床特征和分子特征。结果显示，两组在临床特征上没有显著差异，但在分子特征上存在差异，例如合并其他基因突变（如TP53）或ALK融合状态未经基因检测（NGS）确认的患者更容易出现早期进展。 此外，洛拉替尼耐药后的治疗模式与克唑替尼的后续治疗模式相比没有显著差异，但具体的治疗方案有所不同。克唑替尼耐药后，93%的患者选择了其他ALK TKI，而洛拉替尼耐药后，60%的患者选择了其他ALK TKI，其余30%多的患者选择了以化疗为基础的联合治疗。洛拉替尼和克唑替尼采用ALK TKI作为首次序贯治疗方案时，二者中位治疗持续时间较为接近（12.5个月 vs. 15.8个月）。而采用非ALK TKIs为首次序贯治疗方案，洛拉替尼组治疗持续时间优于克唑替尼组（6.7个月 vs. 1.2个月）。洛拉替尼耐药原因可能是疾病进展或不良事件（AE）。因疾病进展而更换药物时，与化疗相比，采用ALK TKI可以获得更长的治疗持续时间；而因AE更换其他ALK TKI时，患者仍有较好的缓解疗效。另外，PFS2（从随机分组到接受首次序贯系统抗肿瘤治疗后疾病进展或死亡的时间）数据显示，洛拉替尼组PFS2较克唑替尼组更长（5年PFS2率：67% vs. 37%，HR 0.43）。总体来看，基于当前的研究结果，3+X的5年PFS率与2+X的5年OS率相当，再次证实“好药先行”的治疗理念。
此外，CROWN研究公布了5年随访中洛拉替尼相关不良事件的变化规律及管理[9]。洛拉替尼主要不良事件包括高脂血症和中枢神经系统（CNS）反应，但这些不良反应均能够得到良好控制。且大多数CNE AEs为1~2级，大多数无需药物干预即可自行缓解。
CROWN研究中，洛拉替尼治疗ALK融合阳性NSCLC患者，5年PFS率为60%，5年PFS2率为67%，已达到既往晚期肺癌临床治愈标准，为患者带来前所未有的生存获益。能够获得长生存的优势人群可能是经基因检测确认阳性或未合并TP53的患者。洛拉替尼耐药后，采用其他ALK TKIs或以化疗为基础的联合方案均能够有效控制疾病。因此，3+X模式有望成为未来ALK融合阳性晚期NSCLC患者的主流治疗模式。
EGFR阳性NSCLC靶向治疗疗效瓶颈突破
郑迪教授：
FLAURA2研究[10]
FLAURA研究[11]表明，相比吉非替尼，奥希替尼能够为EGFR突变NSCLC患者带来显著获益。然而，FLAURA研究与真实世界临床实践中仍有约30%患者在耐药后未能接受后续治疗。为了使得患者能够接受更多有效治疗，FLAURA2研究采用TKI联合化疗方案。该研究纳入患者中约40%存在基线脑转移，是FLAURA研究的两倍。结果显示，奥希替尼联合化疗对比单药治疗显著提高PFS（25.5个月 vs. 16.7个月，HR 0.62）。
生物标志物研究的结果显示，两组患者的耐药机制大致相似。特别值得注意的是，C797S突变在单药治疗组中的发生率为10%，联合组为3%，FLAURA研究中该数值为6%[12]，提示奥希替尼可阻止一部分患者产生因C797S而导致的耐药。然而，对于其他耐药机制，如MET扩增，奥希替尼联合化疗并未显示出降低趋势，且奥希替尼联合化疗并未能改变奥希替尼的耐药机制或肿瘤细胞生长途径，因此理论上很难带来OS的获益。FLAURA研究显示，奥希替尼改变了因T790M突变产生的耐药，改变了肿瘤细胞生长途径，因此带来OS获益。而FLAURA2研究中，奥希替尼联合化疗相较于奥希替尼单药未能带来显著的OS获益。从安全性来看，奥希替尼联合化疗无论在不良反应发生率还是严重程度都高于奥希替尼单药，因此在奥希替尼单药耐药之前，联合治疗组可能会由于更多的毒副作用导致OS受损，导致联合治疗组的OS曲线位于奥希替尼单药组的下方，而奥希替尼单药耐药后约40% 的患者未能接受后续治疗（包括化疗），而联合化疗组因更强的治疗强度导致OS曲线来到奥希替尼单药组的上方。
FLAUR2研究改变了EGFR突变阳性NSCLC一线治疗的指南，但并未彻底改变临床实践，奥希替尼联合化疗虽然延长了PFS，但是未改变患者的耐药机制，因此在两组后续治疗强度一致（化疗）的前提下，两组OS趋于一致。在真实世界临床实践中，为了确保所有患者都能有机会接受化疗，对于肿瘤负荷大，疾病进展快的部分患者，可以选择一线予以奥希替尼联合化疗。奥希替尼联合化疗模式的应用反映了新靶药研发的瓶颈和全程管理的挑战。
MARIPOSA研究[13]
MARIPOSA研究在EGFR突变阳性晚期NSCLC患者中比较了奥希替尼单药与埃万妥单抗联合兰泽替尼的疗效和安全性，主要终点为PFS。结果显示，埃万妥单抗联合兰泽替尼组的3年PFS率为57%，高于奥希替尼单药组的49%，呈现阳性结果。两组的3年OS率分别为61%和53%，虽未达统计学显著性，但显示出OS改善趋势。后续治疗分析显示，两组患者主要接受基于化疗的联合治疗，后续治疗比例接近（72% vs 74%），对OS的影响不大。
在耐药机制方面，埃万妥单抗通过靶向MET和EGFR双通路，与兰泽替尼联合显著降低了MET扩增和EGFR二次突变的发生率，表明该联合方案阻断了部分耐药途径。然而，对于非MET和EGFR途径的耐药机制，该联合方案未产生影响。因此，埃万妥单抗联合兰泽替尼改变了部分患者的肿瘤细胞生长途径和耐药机制。
MARIPOSA研究对EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗指南产生了显著影响。研究显示，三代TKI联合MET/EGFR双特异性单抗能够延长PFS，具有延长OS的潜力。然而，这种联合治疗模式在真实世界中的临床实践是否可行，还需药物经济学证据支持，以评估其成本效益。未来，我们需要在确保患者一线治疗耐药后有后续治疗可能的同时，考虑个体化需求、耐受性和经济因素，进一步优化肺癌患者的全程管理。
EVIDENCE研究[14]
EVIDENCE研究针对II-III期EGFR突变NSCLC患者，比较了术后24个月埃克替尼治疗与四个周期标准化疗的疗效，主要终点为DFS。2024年WCLC上公布的外周血生物标志物分析结果显示，27.6%的患者Landmark MRD检测阳性，且MRD阳性患者的DFS较阴性患者短，提示肿瘤负荷大与DFS短相关。
ICTAN研究[15]表明，6个月或12个月的埃克替尼术后辅助治疗的5年OS率约为74%，接近ADAURA研究中化疗组的73%。ICTAN研究中约40%患者在疾病复发后接受了三代TKI治疗，与ADAURA研究中化疗组患者接受奥希替尼治疗的比例（43%）相似，因此推测患者只要在术后辅助治疗进展后及时序贯奥希替尼治疗就可能带来OS获益。
ADAURA和EVIDENCE研究改变了EGFR突变阳性NSCLC术后辅助治疗的临床指南。ADAURA研究中OS获益源于术后接受化疗患者复发后未及时接受三代TKI的挽救治疗。ICTAN研究的12个月埃克替尼术后治疗的OS与ADARURA研究化疗组一致，而与ADAURA，ICTAN研究同期开展的EVIDENCE研究至今迟迟未公布OS结果，不知道是否也和ICTAN研究一样——埃克替尼组的5年OS率与ADAURA研究的化疗组一致？这无疑会挑战埃克替尼作为术后辅助治疗手段的必要性，从而彻底改变我们的临床实践。
总 结
郑迪教授：NSCLC的免疫治疗从不同药物之间的联合走向基于不同药理机制的药物分子结构的重组，以期实现治疗疗效的优化。洛拉替尼的5年PFS率为60%，5年PFS2率为67%，3+X有望成为未来ALK融合阳性晚期NSCLC患者的主流治疗模式。EGFR靶向治疗已经从精准单一靶向药物走向联合治疗，但是联合治疗需要精准识别特定人群。与此同时，肺癌患者的全程管理被认为是实现患者最大化获益的最佳途径，它涵盖了从初始治疗到后续治疗选择的每一个环节，确保患者能够接受连续且有效的治疗方案。
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