在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域，最新的临床研究正推动着治疗模式的革新。随着HARMONi-2、CROWN和FLAURA2等多项临床研究深入探索，NSCLC临床治疗策略正迎来更有思考和选择。【肿瘤资讯】特别邀请上海市肺科医院郑迪教授为我们带来关于免疫治疗、ALK抑制剂和EGFR靶向治疗的新见解。这些研究结果如何重塑我们的治疗指南？它们是否预示着“临床治愈”的可能性？本文将深入探讨这些前沿研究的发现，分析它们对患者治疗选择和全程管理的深远影响，以及未来治疗的发展方向。让我们一起探索这些可能改变游戏规则的研究，了解它们如何为NSCLC患者带来新的希望。
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会副主任委员
北京鼎医基金会胸部肿瘤智能医疗专委会副主任委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会患教中心主任委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会药物临床试验分委会副主任委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常委
吴阶平医学基金会肿瘤多学科诊疗专委会常委
上海市抗癌协会胸部肿瘤专业委员会委员
中国临床肿瘤学会和美国临床肿瘤学会会员
美国科罗拉多州大学癌症中心肿瘤内科博士后
创办和参与策划中国医药教育协会肺部肿瘤专委会“北斗蜚声”在线肺癌患教系列节目
和“群英e萃”在线肺癌多学科会诊项目
NSCLC免疫治疗发展现状及面临瓶颈
郑迪教授：HARMONi-2研究比较了依沃西单抗与帕博利珠单抗（K药）在未经系统治疗、PD-L1表达阳性的晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。398名患者按1:1比例随机分配至依沃西单抗组或帕博利珠单抗组，主要终点为无进展生存期（PFS）。结果显示，依沃西单抗组的中位PFS为11.14个月，较帕博利珠单抗组的5.82个月有显著提升。依沃西单抗组与K药组的客观缓解率（ORR）分别为50%和38.5%。结合该研究和既往研究数据分析， PD-L1高表达人群可能是依沃西单抗治疗的优势人群。
另一项单臂小样本研究显示， PD-1/VEGF双通道新药PM8002联合化疗在PD-L1高表达的EGFR TKI耐药人群中， ORR达92.3%，而PD-L1低表达和表达阴性人群ORR分别为60.9%和46.4%。进一步证实了PD-L1高表达人群可能是PD-1/VEGF双通道药物的优势人群。
HARMONi-2研究中试验组和对照组的删失率不同，可能与随访时间较短有关。依沃西单抗组的≥3级不良事件发生率为29.4%，高于帕博利珠单抗组的15.6%，但未影响患者依从性。目前，HARMONi-2研究中位随访时间为8.67个月，随着随访时间的延长，依沃西单抗的PFS数值可能有所变化。
依沃西单抗已取得NMPA批准用于PD-L1阳性且驱动基因阴性晚期NSCLC。PD-L1/VEGF双特异单抗在PD-L1高表达晚期NSCLC患者中具有潜在的双信号阻断的协同效应。目前，对于驱动基因野生型、PD-L1阳性晚期NSCLC一线治疗，去化疗化策略仍然尚未成熟。驱动基因野生型、无论PD-L1状态如何的晚期NSCLC一线治疗的最佳标准治疗仍是免疫联合化疗。我们期待未来有更多关于免疫治疗研究数据披露，以进一步指导临床实践。
ALK融合阳性晚期NSCLC走向“临床治愈”
郑迪教授：CROWN研究的5年随访更新数据显示，洛拉替尼组5年PFS率达到60%，为ALK融合阳性NSCLC患者生存带来进一步的显著提升。然而，对于三代TKI耐药后且四代TKI尚未问世期间的治疗方案，以及哪些患者能从洛拉替尼治疗中获得长期生存，仍是很多专家和患者的担忧。
2024年WCLC大会上，CROWN研究更新了数据，对比了洛拉替尼组早期进展（≤12个月）与治疗5年后仍未进展者的临床特征和分子特征。结果显示，两组在临床特征上没有显著差异，但在分子特征上存在差异，例如合并其他基因突变（如TP53）或ALK融合状态未经基因检测确认的患者更容易出现早期进展。
洛拉替尼耐药后的治疗模式与克唑替尼的后续治疗模式相比没有显著差异，但具体的治疗方案有所不同。克唑替尼耐药后，93%的患者选择了其他ALK TKI，而洛拉替尼耐药后，60%的患者选择了其他ALK TKI，其余30%多的患者选择了以化疗为基础的联合治疗。洛拉替尼和埃克替尼采用ALK TKI作为首次序贯治疗方案时，二者中位治疗持续时间较为接近（12.5个月 vs. 15.8个月）。而采用化疗为基础的联合治疗方案，洛拉替尼组治疗持续时间优于埃克替尼组（6.7个月 vs. 1.2个月）。
洛拉替尼耐药原因可能是疾病进展或不良事件（AE）。因疾病进展而更换药物时，与化疗相比，采用ALK TKI可以获得更长的治疗持续时间；而因AE更换其他ALK TKI时，患者仍有较好的缓解疗效
PFS2数据显示，洛拉替尼组PFS2较克唑替尼组更长（67% vs. 37%）,再次证实“好药先行”的治疗理念。以往2+X时代，ALK阳性患者的5年OS率约为60%。随着三代ALK TKI问世，三代TKI的5年PFS率达到60%，为ALK融合阳性NSCLC的一线治疗带来了突破性进展，显著提升了临床疗效。
洛拉替尼主要不良事件包括高脂血症和中枢神经系统（CNS）反应，但这些反应均能够得到良好控制。且大多数CNE AEs为1~2级，基本无需药物干预即可自行缓解。
CROWN研究中，洛拉替尼治疗ALK融合阳性NSCLC患者，5年PFS率为60%，5年PFS2率为67%，已达到既往晚期肺癌临床治愈标准，为患者带来前所未有的生存获益。能够获取长生存的优势人群可能是经基因检测确认阳性且未合并TP53的患者。洛拉替尼耐药后，采用其他ALK TKIs或以化疗为基础的联合方案均能够有效控制疾病。因此，3+X模式有望成为未来ALK融合阳性晚期NSCLC患者重要治疗模式。
EGFR阳性NSCLC靶向治疗疗效瓶颈突破
郑迪教授：
FLAURA2研究
FLAURA研究表明，相比吉非替尼，奥希替尼能够为EGFR突变NSCLC患者带来显著获益。然而，真实世界临床实践中约30%患者在奥希替尼耐药后未接受后续治疗。为了使得患者能够接受更多有效治疗，FLAURA2研究采用TKI联合化疗方案。该研究纳入患者中约40%有脑转移，是FLAURA研究的两倍。结果显示，奥希替尼联合化疗对比单药治疗显著提高PFS（25.5个月 vs. 16.7个月）。
生物标志物研究的结果显示，两组患者的耐药机制大致相似。特别值得注意的是，C797S突变在单药治疗组中的发生率为10%，联合组为3%，FLAURA研究该数值为36%。提示奥希替尼联合化疗可降低因C797S突变而产生的耐药性。然而，对于其他耐药机制，如MET扩增，奥希替尼联合化疗并未显示出降低趋势。FLAURA研究显示，奥希替尼改变了因T790M突变产生的耐药途径，可能改善OS。FLAURA2研究中，奥希替尼耐药后未接受后续治疗的患者比例较高，而联合化疗组因更强的治疗强度可能获得更好的OS结果。
FLAURA2研究对EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗指南产生了重大影响。在真实世界临床实践中，为确保所有患者够接受所有有效药物治疗至关重要，对于肿瘤负荷大，疾病进展快的部分患者，一线治疗中应予以联合奥希替尼联合化疗方案。目前，奥希替尼联合化疗模式的应用反映了新靶药研发的瓶颈和全程管理的挑战，提示我们在提高治疗可及性和管理效率方面需进一步改进。
MARIPOSA研究
MARIPOSA研究在EGFR突变阳性晚期NSCLC患者中比较了奥希替尼单药与埃万妥单抗联合兰泽替尼的疗效和安全性，主要终点为PFS。结果显示，埃万妥单抗联合兰泽替尼组的3年PFS率为57%，高于奥希替尼单药组的49%，呈现阳性结果。两组的3年OS率分别为53%和61%，虽未达统计学显著性，但显示出OS改善趋势。后续治疗分析显示，两组患者主要接受基于化疗的联合治疗，后续治疗比例接近，对OS的影响不大。
在耐药机制方面，埃万妥单抗通过靶向MET和EGFR通路，与兰泽替尼联合显著降低了MET扩增和EGFR二次突变的发生率，表明该联合方案阻断了部分耐药途径。然而，对于非MET和EGFR途径的耐药机制，该联合方案未产生影响。因此，埃万妥单抗联合兰泽替尼改变了部分患者的肿瘤细胞生长途径和耐药机制。
MARIPOSA研究对EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗指南产生了显著影响。研究显示，三代TKI联合MET/EGFR双特异性单抗能够延长PFS，具有延长OS的潜力。然而，这种联合治疗模式在真实世界中的临床实践是否可行，还需药物经济学证据支持，以评估其成本效益。未来，我们需要在确保患者一线治疗耐药后有后续治疗可能的同时，考虑个体化需求、耐受性和经济因素，进一步优化肺癌患者的全程管理。
EVIDENCE研究
EVIDENCE研究针对II-III期EGFR突变NSCLC患者，比较了术后24个月埃克替尼治疗与四个周期标准化疗的疗效，主要终点为DFS。2024年WCLC上公布的生物标志物分析结果显示，27.6%的患者Landmark MRD检测阳性，且MRD阳性患者的DFS较阴性患者短，提示肿瘤负荷大与DFS短相关。
ICTAN研究表明，6个月或12个月的埃克替尼术后辅助治疗的5年OS率约为74%，接近ADAURA研究中化疗组的73%。ICTAN研究中约40%患者在疾病复发后接受了三代TKI治疗，与ADAURA研究中化疗组患者接受奥希替尼治疗的比例相似。
ADAURA和EVIDENCE研究改变了EGFR突变阳性NSCLC术后治疗的临床指南。ADAURA研究中OS获益源于术后接受化疗患者复发后未及时接受三代TKI的挽救治疗。EVIDENCE研究OS结果尚未公布，其结果将对术后治疗方案的选择提供重要参考。
总 结
郑迪教授：NSCLC的免疫治疗从不同药物之间的联合走向基于不同药理机制的药物分子结构的重组，以期实现治疗疗效的优化。洛拉替尼的5年PFS率为60%，5年PFS2率为67%，3+X有望成为未来ALK融合阳性晚期NSCLC患者重要治疗模式。EGFR靶向治疗已经从精准单一靶向药物走向联合治疗，但是联合治疗需要精准识别特定人群。与此同时，肺癌患者的全程管理被认为是实现患者最大化获益的最佳途径，它涵盖了从初始治疗到后续治疗选择的每一个环节，确保患者能够接受连续且有效的治疗方案。
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