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【肺长TALK】李圣青教授：开疆拓土，洛拉替尼在ROS1阳性NSCLC治疗中再发力

12月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着靶向治疗的快速发展，ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗策略正在迅速演进，领域内新药如雨后春笋般涌现，创新浪潮迭起。目前，克唑替尼、恩曲替尼、安奈克替尼、瑞普替尼已获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，而更多新药正在审批流程中，还有源源不断的新药研发正在紧锣密鼓地进行。【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属华山医院李圣青教授深入解析ROS1阳性NSCLC的诊疗现状，并分享洛拉替尼在后线及TKI初治患者中的积极研究成果，为临床治疗提供新视角，为患者带来新的治疗希望。

李圣青

教授，主任医师，博士生导师

医学博士，复旦大学附属华山医院呼吸科主任
2008年赴美国明尼苏达大学做博士后研究2年半
2011年初赴美国Rochester市Mayo医院进修半年
2017年在美国MD. Anderson进修肿瘤多学科诊疗
2018年在美国哈佛医学院进修危重症医学
2020年获中国医师协会优秀呼吸医师奖
中国医师协会整合呼吸专业委员会委员
中国生理学会呼吸生理专业委员会委员
中华医学会呼吸分会肺栓塞与肺血管病学组委员
上海医学会呼吸分会委员兼肺血管病学组组长
上海康复医学会呼吸康复分会副主任委员
主持国家自然科学基金课题面上项目6项，国自然重点专项1项
主持国家重大新药创制子课题1项；主持国家“十一五”科技支撑计划子课题1项
主持军队2110重大课题1项
主持上海市超限制造子课题1项；主持上海市申康临床技术提升重大项目1项；主持上海市科委医学创新研究专项1项
发表肺栓塞、肺动脉高压和肺癌相关研究论文60余篇，其中SCI论文60余篇
主编专著7部，参编专著6部
申请发明专利4项
主攻呼吸危重症、肺癌与肺血管病的临床与基础研究

ROS1阳性NSCLC对靶向治疗敏感，积极治疗可显著延长生存

李圣青教授：NSCLC是肺癌中最常见的类型，约占所有肺癌的85%，包括腺癌和鳞癌两种主要类型。其中，ROS1融合多见于年轻、不吸烟的肺腺癌患者，其在NSCLC中的发生率约为1%-2%，尽管比例不高，但鉴于我国人口基数大及肺癌发病率高，实际携带这一罕见突变的肺癌患者数量仍相当可观。

目前，国内外正在积极研发靶向ROS1的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物，多款针对ROS1靶点的药物获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，包括克唑替尼、恩曲替尼、安奈克替尼、瑞普替尼。二代ROS1 TKI如他雷替尼也即将可及。此外，三代ROS1 TKI的临床研发正如火如荼。未来，临床医生将拥有更多的治疗选择。

ROS1阳性患者对靶向药物敏感，即使在没有靶向药物的情况下，其对化疗药物，尤其是培美曲塞，以及抗血管生成药物也表现出高度敏感性。因此，此类患者的总体生存期较长，我们观察到，有的患者总生存期超过十年。因此，ROS1融合基因并不可怕，应鼓励这类患者勇敢面对疾病，积极接受治疗，建立医生和患者共同对抗ROS1阳性肺癌的信心。

探索治疗新疆域，洛拉替尼在ROS1阳性NSCLC患者后线治疗中显示潜力

李圣青教授：2024年世界肺癌大会（WCLC）上公布的“洛拉替尼后线治疗局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC患者的II期研究”，由广东省人民医院吴一龙教授牵头，该多中心、单臂II期研究旨在探讨接受洛拉替尼治疗的局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC患者的疗效和安全性。

研究结果显示，在后线治疗中，洛拉替尼独立影像评估（ICR）的客观缓解率（ORR）达到了44.6%，中位无进展生存期（mPFS）达到17.9个月，mOS尚未达到，在后线治疗中取得如此数据十分令人鼓舞。

作为第三代ALK TKI，洛拉替尼的透脑性十分出色，脑转移控制率高。本研究中，基线脑转移患者（n=37）ICR-ORR达到43.2%，21.6%的患者实现了完全缓解（CR）。

在这项II期试验中，洛拉替尼在接受克唑替尼和铂类化疗的局部晚期和晚期ROS1阳性NSCLC患者中显示出强烈而持久的肿瘤缓解，对脑转移患者也表现出显著的颅内活性。

洛拉替尼还显示出可控的安全性，大多数不良事件（AE）为1级或2级，这与之前洛拉替尼临床试验观察到的既定安全性一致。所有入组患者（n=70）最常见的治疗相关不良事件（TEAE）为高胆固醇血症（92.9%）和高甘油三酯血症（85.7%）。在临床实践中，只要及时发现并处理，这些AE便可控制良好。没有报告导致永久性中断治疗或导致死亡的TRAE。

洛拉替尼在临床前研究和I期研究中，已经显示出对ROS1融合靶点的有效性。因此，在吴一龙教授公布本研究结果之前，洛拉替尼已被用于ROS1阳性肺癌患者的治疗。如今本研究再次证实，洛拉替尼在后线治疗中能为ROS1阳性NSCLC患者带来获益。

洛拉替尼在TKI初治的晚期ROS1阳性NSCLC患者中展现活性，期待III期试验进一步验证

李圣青教授：2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了洛拉替尼在TKI初治的晚期ROS1阳性NSCLC患者中的治疗数据。这项前瞻性、多中心、开放性、单臂、II期研究招募了组织学或细胞学确诊的晚期ROS1阳性NSCLC患者，ECOG评分0~2，且既往接受过≤1次铂类化疗。

研究结果显示，确认的ORR为80%（n=30），所有患者的mPFS和mOS分别为53.7个月和未达到（NR）。初治患者和化疗经治患者的mPFS分别为NR vs 35.9个月（p=0.23），较上述WCLC公布的II期研究的数据更长（后线治疗mPFS 17.9个月）。初治和化疗经治患者的mOS分别为NR vs 58.4个月（p=0.88）。

洛拉替尼在TKI初治、晚期ROS1阳性NSCLC患者（包括CNS转移患者）中显示出持久的临床活性。提示洛拉替尼可能作为潜在ROS1阳性NSCLC的治疗手段之一，期待未来III期随机对照试验提供更坚实的临床证据，以支持洛拉替尼在ROS1阳性NSCLC患者一线治疗中的应用。

未来之路漫漫，耐药管理、联合治疗、个体化方案与脑转移挑战

李圣青教授：在ROS1阳性NSCLC诊疗领域未来应关注以下方向：

在临床实践中，第一代ROS1 TKI，如克唑替尼、安奈克替尼等，已被广泛应用于ROS1阳性患者的治疗。医生们首先关注的是，对于已经接受ROS1 TKI治疗的患者，耐药后如何选择后续治疗药物。目前，瑞普替尼和他雷替尼等第二代TKI针对第一代TKI耐药的靶点有效，如G2032R突变。积极研发新的ROS1抑制剂以克服现有ROS1 TKI的耐药性，是临床上迫切需要解决的问题。

第二，联合治疗策略：ROS1抑制剂与抗血管生成药物、化疗药物以及放疗的联合使用，即多学科综合治疗。在我们中心，有患者通过这种多线多学科治疗，OS已超过12年，很大一部分ROS1阳性患者是可以获得长生存的。ROS1抑制剂与免疫治疗的联合是否有益，目前尚待回答。通常情况下，如果靶向药物疗效显著，我们认为没有必要联合免疫治疗。例如，上述ASCO公布的临床研究表明，ROS1 TKI治疗TKI初治的患者，PFS可超过50个月。当然，在患者病情进展后，需进行二次活检，以确定ROS1靶点是否仍然存在。如果ROS1靶点不存在，可以考虑免疫联合化疗。如果靶点仍然存在，第二代和洛拉替尼等第三代ROS1 TKI可以有效针对耐药靶点，则不考虑免疫疗法。

关于个体化治疗，建议在检测ROS1融合基因时，精确识别ROS1基因的具体变异或融合情况，以便选择对其敏感的药物。例如，对于G2032R突变，第一代ROS1 TKI疗效不佳。

ROS1阳性NSCLC患者的脑转移情况也需要特别关注。脑转移限制患者OS，是使肺癌慢病化面临的最大挑战之一。对于脑转移患者，我们不仅要考虑像洛拉替尼这样具有强透脑性的ROS1 TKI，还要考虑放疗和鞘内注射等多学科治疗方法，以尽可能延长患者的OS。2024 WCLC和ASCO年会上报道的两项研究均显示，洛拉替尼对ROS1阳性患者颅脑转移的控制表现出色，是脑转移患者的优选，尤其是在联合抗血管生成治疗和颅脑放疗的情况下，这类患者可以获得较好的治疗效果。

责任编辑：肿瘤资讯-TY
排版编辑：肿瘤资讯-IR