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2024 ESMO Asia | 两种新型口服小分子ICIs在实体瘤治疗中展现潜力

12月13日

来源：ESMO Asia官网

整理：肿瘤资讯

在2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia 2024）上展示的中国早期试验报告了两种新的口服小分子免疫检查点抑制剂（ICIs）在实体瘤中的潜力。有希望的结果支持进一步开发新的小分子PD-L1抑制剂，与抗体相比，它们具有更有利的获益-风险特征和更好的使用便利性。

口服小分子PD-L1抑制剂ABSK043的首次人体I期试验的最新结果显示了有利的安全性特征和令人鼓舞的初步抗肿瘤活性，特别是在PD-L1高表达的非小细胞肺癌（NSCLC）中（摘要478O），与抗体ICIs的经验一致¹。71例接受ABSK043药理活性剂量（600- 1000 mg bid）的患者中有6例（8.5%）发生≥3级治疗相关不良事件（TRAE），最常见的是贫血（3例患者），未导致治疗中止。未观察到剂量限制性毒性，未报告周围神经病变。

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图1.在I期试验中，ABSK043在晚期/转移性实体瘤患者中显示出可管理的安全性特征

在接受ABSK043 600-1000 mg bid的51例可评价患者中，客观缓解率（ORR）为19.6%，其中49例为ICI初治患者。值得注意的是，12例PD-L1肿瘤比例评分≥50%的ICI初治NSCLC患者的ORR为41. 7%（5例部分缓解[PR]），其中包括携带EGFR突变的患者。小分子PD-L1抑制剂使PD-L1二聚化，导致受体下调，观察到PD-L1表达呈剂量依赖性降低，以及T细胞和细胞因子变化。计划对NSCLC和微卫星不稳定性高/错配修复缺陷肿瘤进行扩展。

在正在进行的BPI-371153首次人体I期试验中观察到可管理的安全性、有利的药代动力学和有前景的抗肿瘤活性，BPI-371153还诱导PD-L1二聚化和内化，以破坏PD-1/PD-L1相互作用（摘要59O）²。20例患者接受了至少一剂BPI-371153（100-1600 mg qd）：16例实体瘤患者（11例NSCLC患者）和4例复发性/难治性淋巴瘤患者。未报告剂量限制性毒性，未达到最大耐受剂量。3例患者报告了≥3级TRAE（腹泻[600 mg qd]、淋巴细胞减少和皮肤感染[均为1600 mg qd]），未导致治疗中止。未报告治疗相关死亡和周围神经病变。BPI-371153的半衰期为20.8-26.2小时。在药效学分析中，观察到IL-18、IL-2、IL-6、CXCL-9和可溶性PD-L1水平升高，表明具有免疫调节作用。值得注意的是，在PD-L1高表达或高肿瘤突变负荷的患者中，ORR为23.5%，其中1例完全缓解，3例PR。选择BPI-371153 1200 mg qd用于扩展阶段。

口服ICIs提供了比抗体对应物更明显的获益。“小分子ICIs的制造和交付成本更低，可能对患者更方便，与输液反应无关，预计将更好地渗透到肿瘤中，并且由于半衰期较短，可能在管理免疫相关不良事件方面具有优势，”英国爱丁堡大学爱丁堡癌症研究中心的Stefan Symeonides博士说。然而，这些药物需要与那些抗体对应物的疗效相匹配，同时不引入任何重大的新风险，并且开发并不简单。

“从这些I期结果来看，ABSK043和BPI-371153似乎与ICI抗体具有相似的耐受性，没有周围神经病变，并且有一些明确的抗肿瘤活性证据，得到了相关药效学数据的支持，”Symeonides观察到。他认为，对这些小分子的进一步试验是必要的，也是及时的，特别是考虑到最近其他药物停止使用。他指出，包括OX-4224（evixapodlin/GS-4224），AB-101和ASC61在内的其他药物也正在进行早期测试。“在某些市场，口服ICIs的开发可能被认为在经济上没有吸引力，但如果口服ICIs能够提供获益-风险特征，那么可负担的口服ICIs具有很强的吸引力。现在市场上存在缺口，但如果口服ICIs的开发耗时太长，PD-L1抑制剂-抗体和小分子-可能会被潜在的下一代免疫疗法所取代，例如抗PD-L1/VEGF双特异性抗体，它们也在这一领域向前推进，”他总结道。

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责任编辑：肿瘤资讯-TY
排版编辑：肿瘤资讯-TY

参考文献

1. Yu Y, et al. Updated results of oral PD-L1 inhibitor ABSK043 in advanced solid tumor patients (pts) from a phase I study. ESMO Asia Congress 2024, Abstract 478O.

2. Yang J, et al. A first-in-human, phase I study of BPI-371153, a novel small-molecule PD-L1 inhibitor, in advanced solid tumors or recurrent/refractory (r/r) lymphoma. ESMO Asia Congress 2024, Abstract 59O.