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2024 ESMO IO：免疫治疗开启肝细胞癌围手术期探索新纪元

2024年12月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肝细胞癌（HCC）作为全球癌症死亡的重要病因，手术治疗是早期患者重要治疗选择，但初始可手术患者仍面临术后复发风险高、患者长期生存率有待进一步提升的挑战。随着免疫治疗在中晚期HCC的突破和进展，HCC围手术期治疗探索步入了一个充满希望与挑战的新阶段。

2024年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤大会（ESMO IO）于当地时间12月11日至12月13日在瑞士日内瓦召开。在本次ESMO IO大会上，公布了一项由福建医科大学附属第一医院张志波教授团队发起的“替雷利珠单抗联合仑伐替尼及经肝动脉化疗栓塞术（TACE）用于可切除Ⅱa-Ⅱb期肝细胞癌新辅助治疗的单臂探索性临床研究^[1]”。本报特邀张志波教授对这项研究进行深入解读，并对肝癌围手术期治疗未来探索方向分享个人看法。

摘要题目：替雷利珠单抗联合仑伐替尼及经肝动脉化疗栓塞术（TACE）用于可切除Ⅱa-Ⅱb期肝细胞癌新辅助治疗的单臂探索性临床研究

Abstract Title: Tislelizumab combined with lenvatinib and transarterial chemoembolization(TACE) neoadjuvant treatment in resectable CNLC IIa-IIb hepatocellular carcinoma: A prospective ,single-arm, phase 2 study

第一作者：张志波教授

本期特邀点评专家——张志波教授

张志波教授

福建医科大学附属第一医院

福建医科大学附属第一医院肝胆胰外科科主任、主任医师、硕士生导师、医学博士
中国医师协会肝癌专业委员会委员
中国医师协会微无创医学专委会肝胆学组、胰腺学组委员
中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会委员
中华消化外科菁英荟肝脏外科学组委员
福建省医学会外科学分会常务委员、肝胆学组委员、手术学组副组长
福建省中西医结合学会普通外科分会副主任委员
福建省抗癌协会肝胆胰肿瘤专业委员会常务委员
福建省基层卫生协会第二届理事会常务理事、基层普外专委会秘书长
福建省卫生系统学术技术带头人后备人选

研究设计

本研究为一项前瞻性、单臂、II 期临床研究（NCT06003673）

关键入组标准：1）初始可切除的 CNLC IIa-IIb 期HCC患者，其中CNLC IIa期患者需满足以下任意一项：肿瘤边界不清或位置紧邻血管或可疑切缘残留；2）既往未接受过全身治疗。

治疗方案：入组患者接受TACE联合替雷利珠单抗和仑伐替尼的术前新辅助治疗。TACE 在第1天进行，且在新辅助治疗阶段仅接受一次TACE治疗。仑伐替尼根据患者体重给药（体重大于60kg的患者为12mg/d，体重小于60kg的患者为8mg/d），治疗直至手术前1 周停药。替雷利珠单抗200mg静脉注射，每3周的第1天给药，21天为1周期，共治疗3 个周期。新辅助治疗完成后2-4 周内，经影像学检查结果综合评估适合手术切除的患者，进行肿瘤切除术；对于评估为不适合进行手术切除的患者，从研究出组，接受其他抗肿瘤治疗。

研究结果

2023年7月至2024年8月，共入组23例患者，所有患者均接受了新辅助治疗。截至本次数据分析，除1例患者完成两个周期替雷利珠单抗新辅助治疗后退出研究、4例患者仍在治疗评估中外，18例患者完成R0手术切除，本次主要报道了这18例患者的术前肿瘤缓解情况和术后病理缓解情况。

有效性：根据mRECIST评估的肿瘤客观缓解率（ORR）高达 83.3%，疾病控制率（DCR）达到 100%；依据 RECIST v1.1 评估的ORR 为 11.1%，DCR 同样为 100%。18例接受手术治疗的患者术后病理完全缓解率（pCR）为 27.8%，主要病理缓解率（MPR）（肿瘤坏死率≥90%）为 55.6%。中位无复发生存期（RFS）和总体生存期（OS）尚未达到。

手术切除情况：手术切除情况良好，所有患者均成功进行了 R0 切除。

安全性：在治疗过程中，观察到的治疗相关不良事件（TRAEs）可控，未出现严重影响治疗进程的不良反应。

研究结论：替雷利珠单抗联合仑伐替尼和 TACE 作为新辅助治疗方案，在可切除 CNLC IIa-IIb 期肝细胞癌患者中展现出了良好的的肿瘤应答率和安全性。

专家点评

肝细胞癌围手术期治疗展望：免疫联合策略，有望开启肝癌围手术期治疗新模式

HCC围手术期治疗策略的优化成为提升肝癌患者预后的重要突破方向之一，在免疫治疗时代，HCC新辅助治疗策略发生了显著变化。免疫检查点抑制剂与其他治疗手段的联合应用成为研究热点，通过不同作用机制协同提高抗肿瘤效应。多项已发表的临床研究表明，这种联合方案在新辅助治疗中取得了显著疗效，不仅降低了患者肿瘤负荷，使部分患者的肿瘤体积明显缩小，从而提高了R0手术切除率，还让部分患者从中获得了较好的术后病理缓解率^[2-8]。已有研究发现，新辅助免疫治疗能够上调肿瘤组织中免疫相关基因的表达，促进免疫细胞的活化和增殖，从而提高免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。同时，新辅助治疗还可能影响肿瘤细胞的生物学行为，如抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力，减少肿瘤细胞的异质性，降低肿瘤复发和转移的风险^[9]。

新辅助治疗对患者的观察和评估，可为后续治疗提供重要的参考信息。通过监测患者对新辅助治疗的反应，可以预测患者的预后，并据此调整后续的手术、辅助治疗等方案。同时，新辅助治疗的经验也有助于优化肝癌的综合治疗策略，促进多学科协作，提高整体治疗水平。

在本研究中，我们初步观察到TACE联合替雷利珠单抗和仑伐替尼在初始可切除CNLC IIa-IIb期HCC患者新辅助治疗中具有很好的有效性和安全性。根据mRECIST评估的ORR高达 83.3%（CR率达到44.4%，8/18），DCR达到 100%，且在接受手术治疗的18例患者中术后病理完全缓解率为 27.8%，主要病理缓解率为 55.6%，提示局部联合靶免“三联方案“在新辅助治疗应用的有效性。由于本研究随访时间较短，mRFS和mOS尚未达到，有待进一步的随访观察。

HCC围手术期治疗仍面临诸多问题，值得我们进一步探索和重视：

1）HCC围手术期治疗模式的选择仍缺乏高质量的循证医学证据支持，目前进行中临床研究的探索模式包括了术前新辅助+术后辅助治疗、单独新辅助治疗以及单独术后辅助治疗，到底哪种治疗模式患者获益更大，有待进一步的前瞻性研究来验证；

2）免疫治疗时代，精准医学在肝癌围手术期治疗中的作用日益凸显，如何借助先进的分子检测技术，更精准地筛选出适合免疫治疗的患者，制定个性化的围手术期治疗方案，包括新辅助治疗方案的选择、手术时机的确定以及辅助治疗的持续时间和强度等，能够最大程度地提高治疗效果，减少不必要的治疗风险，引领肝癌围手术期治疗迈向更加精准、有效的新时代^[10]；

3）在HCC患者术后随访治疗中，要重视长期随访与患者的生存质量保障，建立规范且长期的随访体系至关重要。以延长患者生存时间，提高患者生存质量，帮助患者更好回归社会，实现肝癌治疗从单纯追求生存时间延长到兼顾生活质量提升的转变。

参考文献

1. Zhang ZB,et al.2024 ESMO IO Abstract 140P.
2. Ming Kuang, et al. ESMO 2022 Abstract 710P.
3. Ming Kuang et al. 2024 ASCO GI Abstract 517.
4. Tianqiang Song,et al. 2023 ASCO Abstract e16218.
5. Jiayi Wu, et al. 2024 ASCO GI Abstract 503.
6. Yuhua Zhang, et al. 2024 ESMO IO 138P.
7. Lei Zhao, et al. Nat Commun. 2024; 15: 3260.
8. Ruoyu Wang, et al. 2024 ASCO abstract 4118.
9. Llovet, J.M., Pinyol, R., Yarchoan, M. et al. Nat Rev Clin Oncol 21, 294–311 (2024)..
10. Singal AG, et al. Hepatol Commun. 2024 Jun 3;8(6):e0430. doi: 10.1097/HC9.0000000000000430.

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-高惠

2024年12月22日

马利平

河南省肿瘤医院 | 放疗科

我们初步观察到TACE联合替雷利珠单抗和仑伐替尼在初始可切除CNLC IIa-IIb期HCC患者新辅助治疗中具有很好的有效性和安全性

2024年12月15日

马晴

天津医科大学总医院 | 肿瘤科

内容很精彩，学习！

2024年12月14日

梁启廉

广东医科大学附属医院 | 肿瘤科

肝癌可切除新辅助治疗。