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2024 SABCS | FDA 特别会议：新药审批专场重磅来袭！NATALEE研究、INAVO120研究、乳腺癌化疗卵巢保护相关动向再掀热潮

12月12日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年12月10日～13日，第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（San Antonio Breast Cancer Symposium，SABCS）正在美国得克萨斯州圣安东尼奥如火如荼地进行中。会议现场气氛热烈，吸引了全球乳腺癌领域专家学者的密切关注。

在12月11日的FDA 特别会议：新药审批专场中，来自美国FDA的Jennifer Gao、Suparna Wedam重点聚焦今年FDA批准上市的2款乳腺癌管理新药，对FDA所关注问题及领域内相关动向进行了分享；来自约翰霍普金斯大学西德尼·金梅尔综合癌症中心的Antonio Wolff教授则围绕乳腺癌治疗卵巢功能保护相关热点话题提供了针对疾病管理的深入见解。

Jennifer Gao：NATALEE研究纳入人群较全面，期待进一步数据的公布

瑞波西利是细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂，目前用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的转移性乳腺癌患者的内分泌治疗。在2024年公布的NATALEE研究中，瑞波西利联合纯非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗中再次取得突破性结果。

NATALEE研究纳入人群较广，基本涵盖了Ⅱ期和Ⅲ期的高危HR+/HER2-乳腺癌患者（图1，见下）。

图1：NATALEE研究设计

瑞波西利+非甾体类芳香化酶抑制剂（NSAI）组和对照组的入组患者分别为2549人和2552人，中位年龄均为52岁（24-90岁 vs 24-89岁），绝经前女性分别为1115人（44%）和1123人（44%），绝经后女性分别为1424人（56%）和1420人（56%），男性患者分别为10人（0.4%）和9人（0.4%）。在入组人群方面，白种人在各组均占据了70%以上的比例（74% vs 73%），疾病分期方面各组均以II期（40% vs 41%）和III期（60% vs 59%）为主，并纳入了部分淋巴结未受累的患者（11% vs 13%）。

在期中分析时，NATALEE研究的主要研究终点无浸润性疾病生存期（iDFS）已经在试验组和对照组之间出现了显著差异，当时仅有20%的受试者完成了为期3年的治疗。而在最终iDFS分析时，已有43%的受试者完成了治疗，且最终分析结果与期中分析结果保持一致。最终研究结果（图2，见下）显示，瑞波西利+NSAI组在iDFS方面实现了显著获益（90.7% vs 87.6%，HR 0.749，95% CI 0.628-0.892）。

图 2.png

图2：NATALEE研究最终iDFS分析

在上述研究结果之外，美国FDA还收到了NATALEE研究的上市后承诺（PMC）研究申请，包括进一步完善人种多样性分析（以非裔美国人为重点）、完善总生存期（OS）分析等，期待进一步的结果能为临床用药提供更具体的指导。

目前美国FDA基于3项大型临床研究批准了3种CDK4/6抑制剂用于乳腺癌治疗（表1，见下），这3项大型研究受试者均超过了5000人，并在受试者筛选、治疗疗程、亚组设置方面有着各自的考量。

表1：目前获批上市CDK4/6抑制剂相关临床研究

表1.png

如何进一步探索最低用药剂量、制定个性化用药方案、寻找治疗效果预测标志物，这些仍是未来临床研究所面临的问题。美国FDA无法强制性要求临床研究进行某些变量设置，但入组条件和试验条件的合理细分无疑会使临床研究结果具有更高的临床参考价值。目前美国FDA也在起草相关文件，以指导临床医生治疗与临床研究受试者条件不同的患者。

Suparna Wedam：INAVO120研究成绩斐然，PIK3CA突变人群可选三联疗法

PIK3CA突变出现在约35-40%的HR+乳腺癌患者中，此前该人群治疗的一线选择为内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂，二线及后线治疗包括阿培利司联合氟维司群、Capivasertib联合氟维司群和化疗等。近年来PI3Kα抑制剂成为了乳腺癌治疗的研究热点之一，Inavolisib便是其中一员。

Inavolisib在美国获批是基于INAVO120研究，该研究为一项随机、双盲、安慰剂对照III期研究，旨在评估Inavolisib联合哌柏西利和氟维司群的疗效和安全性，入组患者为内分泌治疗中或内分泌治疗12个月后复发的PIK3CA突变HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者（图3）。

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图3：INAVO120研究设计

INAVO120研究结果显示，与对照组相比，Inavolisib联合哌柏西利和氟维司群在无进展生存期（PFS）上展现出了显著的优势（图4），两组的中位PFS分别为15.0个月（11.3-20.5）和7.3个月（5.6-9.3），HR 0.43（95%CI 0.32-0.59，p<0.001）。安全性方面，INAVO120研究使用了不良事件通用术语标准患者报告结局版本（PRO-CTCAE）以评估入组患者的用药耐受性，试验组部分患者出现了更多的腹泻、恶心、呕吐和头晕等。

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图4：INAVO120研究者评估PFS

美国FDA接收到INAVO120研究结果后进行了综合考量。该临床研究达到了主要研究终点，即研究者评估的PFS，且与盲态评估中心（BICR）评估的PFS结果达成一致。虽然试验组出现了一些与Inavolisib用药相关的不良反应，但经过获益-风险评估后，美国FDA批准了Inavolisib上市，成为PIK3CA突变HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的治疗方案。

在INAVO120研究中，PIK3CA突变的检测方式为FoundationOne Liquid Dx ctDNA检测或局部组织/ctDNA检测，美国FDA已经同期批准FoundationOne Liquid Dx用于检测PIK3CA突变，并收到了相关的组织伴随诊断PMC申请。另外，Inavolisib上市后还需完善以下事项：①进行相关临床研究，探索更低的用药剂量；②提供INAVO120研究的最终OS数据；③运用多种方法在多样化人群中对Inavolisib的药代动力学、药效动力学、安全性和有效性进行分析。

Antonio Wolff：乳腺癌化疗需保护卵巢功能，FDA即将发布官方指南

乳腺癌治疗发展至今，有相当一部分的患者可以获得较为理想的预后。在乳腺癌的化疗治疗中，恶心呕吐、骨髓抑制、疲劳等都是常被提及的不良反应，而化疗给卵巢造成的影响却没有得到应有的重视。卵巢功能受损会影响到患者的生活质量（潮热、胃肠道症状、性功能减退、闭经）、加速骨质流失、影响心血管健康、以及损害生育功能。

相关研究表明，经过6-7个化疗疗程治疗的患者的绝经年龄比同年龄层经过1个或无化疗疗程的患者提前约3年。并且，化疗对卵巢的损害不仅仅局限于围绝经期女性，对青年女性同样具有影响。确诊癌症和癌症治疗的不良反应推迟了美国女性的生育年龄，并导致了不孕症和流产的增加。

图5.png 图5：化疗对不同患者绝经年龄的影响

与90年代的医生相比，当代医生为年轻女性患者实施化疗有着更为消极的态度：年轻女性必须化疗吗？是否有更好的、对卵巢功能影响更小的治疗方式？目前BR009/OFSET研究已经开始招募患者，这可能是我们探索年轻乳腺癌患者化疗必要性的最后机会。

尽管卵巢功能对于患者的生活质量如此重要，美国FDA却没有出台相应级别的要求，目前美国FDA文件中对于药物上市前生育相关毒性研究的要求仅仅是“可能需要”。此外，CTCAE评估中关于卵巢毒性的内容也并不恰当，以上这些因素造成了如今临床研究对于卵巢毒性的忽视，临床中关于卵巢功能评估的策略也五花八门。

2024年11月，美国FDA发布了相关的指南草稿，旨在规范临床研究中关于卵巢毒性相关内容的评估。希望未来美国制药行业可以在该指南发布正式版本后重视卵巢毒性评估，为接受相关治疗的女性患者争取更好的预后和更高的生活质量。

文章整理自

2024 SABCS FDA新药上市特别专场
https://events.hubilo.com/sabcs2024/session/252169?_refluxos=a10

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-Annie

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