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靶向治疗联合LCT——“治疗万万条，安全第一条”

2024年11月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

ALK TKI 联合LCT（放疗）治疗的安全性如何？

在精准医疗快速发展的今天，靶向治疗已然成为ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的重要治疗选择，显著改善了患者的肿瘤预后。然而，尽管酪氨酸激酶抑制剂（TKI）疗法效果显著，我们不得不面对的一个现实是：大部分患者最终都会遇到ALK TKI的获得性耐药问题。

在这一背景下，如何在有效的全身治疗基础上，针对转移病灶实施精准的局部巩固治疗（LCT），已成为提升患者长期生存的重要方向。同时，联合治疗的安全性，尤其是联合放疗，始终是临床医生关注的焦点。

来自ESMO-ESTRO靶向治疗联合放疗安全性共识的建议

目前关于靶向治疗联合放疗治疗毒性的高质量数据很少，缺乏共识或循证指南。在今年ESMO（欧洲肿瘤内科学会）年会上，ESMO-ESTRO（欧洲放射学与肿瘤学会）首次联合倡议，提供了关于放疗联合靶向药物或免疫治疗安全性的循证、多学科和实用共识建议^［1］。

ESMO-ESTRO合作组系统性回顾了现有文献，过程中筛选了超过10,000条，并对376篇进行了全文分析。来自ESMO和ESTRO的57位国际专家分为三组，参与了三个同时进行的Delphi共识过程，包括两轮投票。对207种药物类别联合放疗方案生成Delphi声明。针对每种情况，选择以下三种安全措施中的一种：

不联合

重大调整

轻微/无调整

要形成一份声明，在第一轮Delphi投票中需要获得90%的一致，在第二轮投票中需要获得75%的一致。

在两轮Delphi共识中，207项声明的一致性如下：

一致性>90%：184/207(89%)

一致性75-89%：21/207(10%)

一致性<75%：2/207(1%)

具体情况的安全措施建议如表1所示。

表1.不同种类药物与放疗联合治疗的Delphi共识建议

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总的来说，共识支持药物剂量调整或放疗调整后ALK抑制剂与放疗联合使用。这些建议将在临床决策过程中为临床医生提供支持，并可预防治疗不足和非预期毒性^［1］。

来自BRIGHTSTAR研究的数据支持

目前已有很多EGFR TKI联合LCT的研究，关于联合治疗的安全性基本得到了证实。而在ALK阳性NSCLC患者中，靶向治疗和LCT的联合使用是否会带来更多的潜在安全性挑战，仍缺乏足够多的数据来回答。

作为首个^*ALK肺癌领域中聚焦ALK TKI联合放疗方案的临床试验——BRIGHTSTAR研究^［2］，提供了联合治疗的安全性数据。研究共纳入34例TKI初治、寡转移/多发转移性ALK阳性NSCLC患者，患者肿瘤负荷较高。基线评估时，大多数患者（82%，n=28）有多个转移性病灶（>3个部位），41%患者（n=14）存在脑转移。

患者接受布格替尼诱导治疗8周后，进行放射治疗和/或手术的LCT治疗（放疗27例、手术3例，手术+放疗2例)，对基线时和布格替尼诱导治疗后患者进行影像学评估，通过总体3D肿瘤体积评估肿瘤负荷。

研究的安全性评估显示：布格替尼与LCT联合治疗发生未发生与LCT相关的5级AE事件，未显示有关布格替尼单药安全性的新信号。研究共出现了6例 ≥3级的严重不良反应事件，包括4例（12%）患者出现≥3级LCT相关不良事件，包括4级支气管肺出血（n=1）、3级肺炎（n=1）、3级贫血（n=1）、3级恶心（n=1）、3级呕吐（n=1）和3级食管炎（n=1）。尤其备受关注的放疗是否会增加肺炎发病率这一问题，事实证明放疗后出肺炎发病率并没有增加，在接受胸部放疗的29例患者中只有1例出现了3级肺炎。证明了该治疗方案总体安全性良好。

除了安全性，值得说明的是，尽管纳入研究的患者82%为多发转移患者，布格替尼诱导治疗后疾病控制率高达100%，ORR为79%，62.5%的患者可接受完全的局部巩固治疗，进一步提升3年PFS率至66%。基线时残留病灶部位行完全LCT和血浆中阴性ALK状态的患者PFS获益更大，且无论基线寡转移或多发转移均能从布格替尼诱导后序贯LCT治疗中获益。

小结

清除残留病灶是未来降低获得性耐药的重要手段，因此，对于ALK阳性NSCLC患者来说，TKI与LCT联合治疗的重要性不言而喻，而如何保证联合治疗的安全性依然是需要要持续探索的重要领域。它不仅强调了个体化治疗方案的价值——比如对于那些在治疗早期即表现出肺炎症状的患者，适时调整或暂停用药可能是必要的——同时也呼唤着更多大规模、多中心的临床研究来进一步验证其安全性。

*截止至2024年11月18日

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参考文献

[1] E.S.M. van Aken, et al. ESMO-ESTRO consensus recommendations on the safety of combining targeted therapies with radiotherapy. 2024 ESMO. 1906P.
[2] Elamin Y, et al. BRIGHTSTAR Local Consolidative Therapy with Brigatinib in Tyrosine Kinase Inhibitor-Naive ALK-Rearranged Metastatic NSCLC, 2023 WCLC. OA22.04

审批编号：VV-MEDMAT-113542
审批日期：2024年11月
仅供医疗卫生专业人士参考使用

责任编辑：肿瘤资讯-TY
排版编辑：肿瘤资讯-LWT

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