从生活质量评估量表，谈ALK+NSCLC患者生活质量
1986年，第一个将患者报告结局（PROs）作为临床试验终点的主要报告在《新英格兰医学杂志》上发表[1]。此后，PROs工具逐渐成为各领域药物临床试验终点，用于评估血液肿瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌等恶性肿瘤的新药评估。
PROs作为直接反应患者临床结局评估的指标，其内容非常广泛，其中我们熟知的生活质量（QOL）和健康相关的生活质量（HRQOL）是医学领域常用的指标，并且越来越受到重视。
生活质量评价已广泛纳入ALK TKI一线研究
目前生活质量评价已成为肺癌研究中的一项重要临床终点，已广泛纳入ALK TKI一线研究中。ALTA-1L[2,3]研究通过 EORTC QLQ-C30、QLQ-LC13 评估工具分析显示，布格替尼显著延迟了患者HRQoL的恶化且持久改善生活质量。深度缩瘤的同时，延迟HRQOL至恶化时间超2年。此外，研究观察到与未缓解者相比，一线布格替尼治疗缓解者多个身体机能发生恶化事件的可能性更低（HRs<1），且对于出现恶化事件的患者，缓解者患者的中位TTW 明显延长[3]，提示布格替尼组56%的高深度缓解率（CR率为24%）除了为患者带来更佳生存获益（mPFS为44.1个月，4年OS率达81%），同时也显著改善了患者HRQOL。
ASCEND-4研究[4]中，与化疗相比，塞瑞替尼通过QLQ-LC13 量表评估结果显示QLQ-LC13 恶化时间显著改善，LCSS 量表评估结果同样显示综合评分恶化时间显著改善，以及EQ-5D-5L指数得到了改善，但EQ-5D-5L视觉模拟标尺无显著改善。ALEX研究[5]也采用了EORTC QLQ-C30和LC13量表进行评估，结果显示阿来替尼和克唑替尼两组间复合症状终点恶化时间无显著差异。eXLTA-3研究[6]中EORTC QLQ-C30/LC13及LCSS量表评估结果均显示，恩沙替尼与克唑替尼的恶化时间无显著差异。CROWN研究[7,8]通过 EORTC QLQ-C30、QLQ-LC13 量表评估结果显示，洛拉替尼与克唑替尼相比总体恶化时间无显著差异（P=0.6255），洛拉替尼总体生活质量改善较优于克唑替尼，但这种差异低于≥10分的临床意义阈值。克唑替尼认知改善较优于洛拉替尼，除此克唑替尼较洛拉替尼更能改善周围神经病。
由此可见，生活质量已作为评估指标纳入ALK-TKI一线研究中，用来反映患者的治疗体验和临床获益。
ALK阳性NSCLC常用的生活质量评估量表一览
衡量生活质量需要使用可靠且有效的工具，反映患者群体治疗体验并适用于临床实践。目前，临床已经开发了多种问卷或量表来评估患者的生活质量。肺癌患者常用量表除上文提及的EORTC QLQ-C30/LC13，还包括LCSS、EQ-5D和FACT-L等(表1)。其中我国《原发性肺癌诊疗指南(2022年版)》[9]推荐采用欧洲癌症研究与治疗组生活质量测定量表（EORTC QLQ-C30）进行整体评估，还可采用EORTC QLQ-LC13筛查和评估肺癌患者的常见症状。
欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）QLQ-C30 量表[11,12]：EORTC QLQ-C30量表共30个条目，采用多项目模块和单项目测量设计，包括功能量表（身体、角色、认知、情感和社交）、症状量表（疲劳、疼痛、恶心呕吐）、单项测量项目以评估患者描述的其他症状（吞咽困难、食欲丧失、睡眠障碍、便秘、腹泻、经济困难）以及总体健康状况（GHS）/QoL量表。各项原始得分需经线性公式转换成0~100的标化分，各功能维度得分越高，表明功能状态越好；症状量表及单项的得分越高，表明症状越明显，生活质量越差。
作为评估癌症患者的生活质量而开发的问卷，EORTC-QLQ-C30 已成为经批准用于癌症人群分析的癌症问卷中广泛使用的工具。
EORTC-QLQ-LC13 量表[13,14]：肺癌特定量表，是对EORTC QLQ-C30的补充。该量表包含肺癌患者的13种典型症状，会根据患者过去一周的健康状况作出反馈，得分越高则表明症状越明显，生活质量越差[15]。
LCSS 量表：是评估HRQoL的肺癌专用量表[16]。该量表通过评估肺癌的严重症状及其对日常生活的影响，分析身体和功能方面的HRQoL，但该量表不具有癌症普适性。
EQ-5D 系列量表[17]：旨在描述和评价各个疾病领域病人的健康状态，同时也常被用于普通人群健康的研究中。该量表有三种版本： EQ-5D-5L, EQ-5D-3L和EQ-5D-Y。问卷主要基于患者“今日”感受，每一个版本的EQ-5D都包含一个简短的描述系统问卷和一个视觉模拟标尺(EQ VAS)。
EQ-5D-3L描述系统包含以下五个维度：行动能力、自我照顾、日常活动、疼痛或不舒服、焦虑或沮丧。每个维度都包含三个困难水平：没有困难、有一些困难、有极度困难。为了提高灵敏度，减少3L版天花板效应引入EQ-5D-5L版本，EQ-5D-5L同3L包含五个维度，但其每个维度有五个水平：没有任何困难、有一点困难、有中度的困难、有严重的困难和无法进行/有非常严重的困难。EQ-5D-Y是EQ-5D-3L的儿童版本，专为8～15岁的儿童和青少年开发[18]。
不良反应管理是改善生活质量的重要一环
药物不良反应同样影响患者生活质量。目前ALK-TKIs整体不良反应发生率以及因AE导致停药率近似，但不同ALK-TKI特异性AE不同，使用过程中需持续关注。一项meta分析[19]显示，克唑替尼最常见胃肠道反应、视力障碍等；阿来替尼组常见为贫血和便秘；塞瑞替尼常见腹泻、肝毒性和血清肌酐升高；布格替尼最常见包括胃肠道反应、高血压、咳嗽等；恩沙替尼最显著的毒性是皮肤反应，包括瘙痒和皮疹。洛拉替尼特异性的AE为血脂水平变化，体重增加、中枢神经反应。今年ASCO大会公布了CROWN研究[20,21]的最新结果，洛拉替尼主要3/4级AE及其发生率分别为：高甘油三酯血症25%、体重增加23%、高胆固醇血症21%和高血压12%。
小结
ALK+NSCLC已经进入“慢病化”管理，将生活质量评价应用到临床实践，有助于提高患者症状发现的及时率，促进患者参与临床决策、提升患者就医体验。PROs工具能够帮助临床全面反映患者治疗体验和临床获益,。此外，管理好不良反应也是提高患者生活质量的重要途径之一，值得关注。助力ALK+晚期NSCLC患者在保证长期生存的同时，兼顾更优质的生活质量。
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审批编号：VV-MEDMAT-112374
审批日期：2024年11月
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