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2024 ASH速递｜张曦教授：低强度化疗序贯免疫治疗R/R B-ALL研究更新-早期诱导密集使用贝林妥欧单抗缓解更深，预后更佳

2024年12月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第66届美国血液学(ASH)年会于2024年12月7日至10日在加利福尼亚州圣地亚哥举行。ASH年会是全球血液学领域最大、最全面的涵盖恶性与非恶性血液病学的国际盛会，每年都会吸引全球多个国家的血液学家参会，分享并探讨血液领域的创新理念及最新科学与临床研究成果。本次ASH年会公布的一项关于 mini-Hyper-CVD（mini-HCVD）与贝林妥欧单抗和奥加伊妥珠单抗联合治疗复发/难治性(R/R)B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者的II期研究报道受到关注，为此，【肿瘤资讯】特邀陆军军医大学新桥医院血液病医学中心张曦教授对这项研究进行深入解读。

摘要号：2811

研究背景

mini-HCVD与贝林妥欧单抗（Blina）和奥加伊妥珠单抗（INO）的序贯联合治疗改善R/R B-ALL患者的预后，且安全性良好，在此，这项II期研究公布了最新结果，重点包括贝林妥欧单抗和奥加伊妥珠单抗联合化疗的 "剂量密集"（D-D）给药队列，并进行了更长时间的随访。

研究方法

该II期研究入组年龄≥18岁的R/R B-ALL患者。所有受试者均接受mini-HCVD治疗（环磷酰胺和地塞米松减量50%，不使用蒽环类药物，甲氨蝶呤减量75%，阿糖胞苷0.5克/m²x4次）和奥加伊妥珠单抗治疗。在初始方案（队列1）中，患者接受8个周期的 mini-HCVD 治疗，并分别在第1周期的第3天（D3）接受 1.3-1.8 mg/m²，在第2-4周期期间接受0.8-1.3 mg/m²的奥加伊妥珠单抗治疗。从第68号患者（队列2）开始进行方案修订，奥加伊妥珠单抗的剂量分次并递减为第1周期D20.6 mg/m²和D80.3 mg/m²，然后在第2-4周期D1次和D8接受0.3 mg/m²；增加贝林妥欧单抗巩固治疗4个周期。POMP维持治疗18个月，且每3个月与贝林妥欧单抗交替使用。从111号患者开始，在上次修订方案的基础上以剂量密集型的方式进一步在诱导阶段加入贝林妥欧单抗（D-D队列）。除了mini-HCVD和奥加伊妥珠单抗，受试者在每个28天周期的D4至D21接受贝林妥欧单抗，最多6个周期。所有病例均接受熊去氧胆酸以预防肝窦阻塞综合征（SOS）。

图1. 研究设计

研究结果

从2013年2月到2024年2月，共入组133例患者，中位年龄为 37 岁（范围：17-87岁），其中67例接受了队列1治疗，44例接受了队列2治疗，22例接受了D-D方案治疗。31%的患者具有高风险细胞遗传学异常。19%曾接受过ASCT治疗。74%接受了首次挽救（S1）治疗，14%接受了S2治疗，12%接受了S3+治疗。

在132例可评估的患者中，总缓解率（ORR）为86%（CR，65%）。ORR由队列1的76%（CR率，60%），提升至队列2的93%（CR率，66%），进一步提升至D-D队列的100%（CR率，81%）。

7例患者（5%）在治疗后4周内死亡，均为队列1。

整体人群流式检测MRD阴性率在治疗第一周期后为53%，总体为85%。同样，MRD阴性率由队列1的51% 和82%，队列2的46% 和85%，提升至D-D队列的74% 和95%。在 D-D队列中，17例接受 NGS MRD检测的患者中有 16例（94%）的MRD 状态为阴性。

整体人群的中位随访时间为40个月，3年OS率为 45%，无复发生存率为44%。在为期4个月的界标分析中，接受移植的患者3年OS率为60%，未接受移植的为56%（P=0.61）。

不同队列的生存分析提示D-D方案的疗效更好：队列1的1年OS率为51%，队列2为66%，D-D队列为90%（P=0.006）。在S1患者中，这一比例分别为 62%、66%和94%（P=0.08）。

AE方面，有 10 例患者观察到 SOS：其中9例出现在初始仅奥加伊妥珠单抗治疗的队列1中，1例在首次修订方案的奥加伊妥珠单抗给药后（P=0.02）。

研究结论

mini-HCVD、贝林妥欧单抗和奥加伊妥珠单抗联合治疗R/R B-ALL是安全有效的。修订方案后引入贝林妥欧单抗和减量分散使用奥加伊妥珠单抗似乎提高了这一组合的安全性和有效性。在此基础上进一步提前且高频次地使用贝林妥欧单抗的D-D方案可获得更高深度和早期MRD缓解率以及更好的生存结果，这个方案可能优于仅序贯使用这些药物。

专家点评

张曦

主任医师、教授、博士（后）导师、长江学者特聘教授

陆军军医大学新桥医院血液病医学中心主任
中国人民解放军血液病中心主任
中华医学会血液学分会常务委员、造血干细胞应用学组副组长
中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员
中国医师协会血液科医师分会常务委员
中国血液病专科联盟副理事长
中国病理生理学会实验血液学专委会常务委员
Blood & Genomics 杂志主编
主持国家、省部级课题 46 项；SCI论文 134 篇；主编/副主编 5 部；第一完成人获国家科技进步二等奖、中华医学科技一等奖各 1 项和重庆市科技进步一等奖 2 项、二等奖各 1 项；执笔行业指南 12 项，参编 50 项；获国家发明专利 45 项
获中国肿瘤青年科学家奖、陆军优秀科技人员标兵、重庆市首席专家工作室和重庆市创新群体领衔专家、重庆市首席医学专家、重庆市科技创新领军人才、天府学者特聘专家、全军拔尖人才、首批陆军科技英才；The Lancet ，JCO、Blood、JHO， Leukemia ， Lancet Hematology ， Science Bulletin、CMJ等杂志编委和审稿专家

成人ALL患者经化疗后难治或复发比例高达60%，随着挽救治疗次数增加，化疗再诱导缓解率降低，且生存预后差，据统计首次挽救治疗后3年OS率仅为11%^1-2。在接受化疗药物的ALL儿童、青少年和成人中，≥3级中性粒细胞减少症和感染的发生率较高，这也是化疗导致骨髓抑制相关死亡的高发原因³。近年来，随着免疫治疗新手段层出不穷，复发难治人群的整体治疗格局正在被改变。

自2014年贝林妥欧单抗作为第一个获得FDA批准的抗CD3/CD19靶向药物至今，我们看到从初始复发/难治人群TOWER研究，到MRD+人群BLAST研究，再到一线巩固治疗人群E1910研究，一线全程治疗的GOLDEN GATE研究，历经数十年逐步积累了大量证据，支持该药物从在不同人群诱导、巩固，维持各个治疗阶段的全程应用。

奥加伊妥珠单抗于2017年同样获批复发/难治B-ALL适应症。然而如何减低化疗毒性的前提下将免疫治疗强强联合是临床值得思考的问题。MD Anderson Cancer Center致力于将这两种免疫靶向药物整合并联合低剂量化疗，形成复发/难治成人B-ALL的治疗骨架，如何设计合理的治疗顺序，剂量，频次，使其在复发/难治人群中兼具高效低毒？成为了中心探索的关键问题。我们纵观这项研究10年的历程，经历了2次方案修改，伴随每次方案的修订，贝林妥欧单抗逐步成为骨架中重要角色。初始设计仅使用奥加伊妥珠单抗联合化疗，实际执行中发现较高的AE发生率，95%患者发生肝毒性，其中20%为≥3级AE，持续血小板减少发生率为81% 。尤其是SOS发生率高达13%，今年ASH公布的最新结果可以发现原治疗队列生存数据仍然有较大改善空间。中心在研究初期发现上述问题后便对方案进行改良，在2023年EHA的口头汇报中⁴，首次改良虽然仅在巩固与维持阶段引入贝林妥欧单抗，诱导阶段对奥加伊妥珠单抗的给药进行碎片化的降剂量分次处理，然而这样的改动已经可以观察到安全性的显著提升，SOS发生率显著降低至2%，在此基础上，继续进行二次改良，在诱导阶段更早期并密集地使用贝林妥欧单抗，得到今年D-D队列1年OS率90%显著优于原方案51%这令人鼓舞的结果。也期待随着队列随访时间的延长，能够积累到更坚实的数据。

同时，国内陈苏宁教授团队今年发表在JHO杂志的一项的II期研究中同样是将贝林妥欧单抗提前至诱导阶段使用⁵，研究报道了新诊断患者减剂量化疗联合贝林妥欧单抗诱导方案获得高缓解率，高MRD转阴率，明显减低了化疗毒性。诱导1年OS率97%，显著优于化疗历史队列的结果。说明不仅是复发/难治患者群里，整体的患者人群均受到免疫治疗前移的获益。我们期待随着新药的不断研发结合临床循证医学证据的积累，安全有效的治疗手段最终能够在更早期阶段惠及患者。

参考文献

1. Fielding AK, et al. Blood. 2007:109:944-950
2. Gökbuget N, et al. Haematologica. 2016;101:1524-33.
3. Brown, P.A.et al. JAMA 2021,325, 833–842.
4. 2023 EHA Oral S119.
5. Lu J, et al. Reduced-dose chemotherapy and blinatumomab as induction treatment for newly diagnosed Ph-negative B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: a phase 2 trial. J Hematol Oncol 17, 79 (2024).

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排版编辑：肿瘤资讯-邓文普