第66届美国血液学会（ASH）年会于2024年12月7日-10日在美国圣迭戈隆重召开，作为全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一，ASH年会公布了众多突破性研究成果，以促进血液学领域发展迈向新高度。
BGB-3111-110研究（NCT04436107）是一项I期、开放标签、剂量递增/扩展研究，前期分析结果已经证实泽布替尼联合来那度胺在中国R/R DLBCL患者中的疗效和安全性1，2。本次ASH大会上，天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科宋拯教授代表团队在口头报告环节报告了BGB-3111-110研究终期结果。
在此，本期【肿瘤资讯】特别邀请到该研究Leading PI天津医科大学肿瘤医院张会来教授，对本项研究数据进行详细介绍和精彩解读3。
研究背景
DLBCL患者的生存结局随着新的治疗方法的出现得到很大改善，但仍有多达50%的患者最终会发展为复发/难治性（R/R）疾病4。近年来R/R DLBCL治疗取得较大进展，但是探索高效、无化疗、给药方式简单、便于管理的治疗方案仍是目前的研究方向。
泽布替尼是一种强效、选择性、口服给药的新一代BTK抑制剂，可在多种B细胞恶性肿瘤实现完全、持续的BTK占用，并且与其他BTK抑制剂相比，脱靶AE较少5。BGB-3111-110研究（NCT04436107）旨在探索泽布替尼联合来那度胺在中国R/R DLBCL患者中的疗效和安全性。本次ASH会议报告了该研究的终期分析结果。
研究设计及方法
本研究计划纳入既往接受过≥1线全身性治疗，且不合适接受HDT/SCT的成人R/R DLBCL患者。
剂量递增部分：患者接受不同剂量水平来那度胺：15mg、20mg或者25mg，每日1次，在每个28天周期的第1-21天服用。在接受不同剂量来那度胺治疗的同时，联合口服泽布替尼160mg，每日2次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。该部分主要终点为根据CTCAE v5.0评估的安全性及推荐2期剂量(RP2D)。
剂量扩展部分：患者接受RP2D来那度胺（25mg），直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要研究终点是根据Lugano 2014标准评估的总体客观缓解率（ORR）。
基线时进行了生物标志物分析。免疫组织化学（IHC）用于识别GCB和非GCB表型。通过HTG EdgeSeq DLBCL细胞起源（COO）检测进行基因表达谱分析（GEP），以确定ABC、GCB和未分类亚型。
研究结果
入组患者
· 截至2024年3月28日，共有66例患者入组并接受了泽布替尼联合来那度胺的治疗。
· 在所有剂量组中，中位随访时间为16.5个月（0.5-41.6个月）。
· 患者的中位年龄为59岁（范围，23-85岁），83%的患者为III/IV期疾病，42%的患者为难治性疾病。
· 65%的患者为non-GCB疾病（IHC）；67%的患者为ABC型疾病（GEP）。具体基线特征见下表：
表1：患者基线特征
疗效结果
· ORR和CR随着来那度胺剂量水平的增加而增加。接受RP2D剂量的50例患者中，所有人群ORR为58%（95%CI，37.4%-74.5%；CR，42%）。中位缓解持续时间（DOR）为14.9个月（95% CI，5.5-NE个月）。
· 在RP2D剂量下， IHC分型为Non-GCB亚型和GEP分型为ABC亚型的ORR在数值上较高，但亚型之间的CR率相似。
· 总体而言，中位无进展生存期(PFS)为5.5个月(95% CI，2.8-8.3个月)，RP2D时，中位PFS同样为5.5个月(95% CI，2.9-11.1)。
· 总人群中位总生存期(OS)及RP2D时患者的中位OS均未达到，RP2D剂量下12个月OS率为73.8%(95% CI，59.2-83.9)。
安全性
泽布替尼联合来那度胺中位暴露时间为4.9个月，第一部分没有发生剂量限制性毒性，来那度胺RP2D确定为25mg。接受RP2D的患者的安全性与来那度胺20mg剂量组相似。
57.6%的患者发生了≥3级TEAE，最常见的是血液学毒性，一般通过合并用药和（或）调整剂量可控制。
5例患者（7.6%）患者停止用药（2例血小板计数降低，1例肺栓塞，1例不完全性肠梗阻，1例皮疹）。
表2：≥20%患者发生TEAE
结论
BGB-3111-110研究在R/R DLBCL患者中，泽布替尼（160mg，每日2次）+来那度胺（25mg，每日1次）的RP2D安全性可接受，血液学事件是最常见的≥3级TEAE，但很少导致停药。这一组合在RP2D上显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。研究结果凸显了在未来R/R DLBCL治疗中，这种口服联合用药作为一种方便的治疗选择存在巨大潜力。
专家点评·研究者说
张会来教授：DLBCL是临床上最常见的恶性淋巴瘤类型之一，R/R患者预后较差。在过去，R/R DLBCL患者的治疗主要以HDT/SCT为主，但实际临床中约50%患者由于年龄偏大、身体状况欠佳及合并症等因素无法接受HDT/SCT治疗，因此，如何选择行之有效同时兼具安全低毒的治疗方案，成为这部分DLBCL患者的临床难点。
BGB-3111-110研究中采用Chemo-free策略，使用新一代BTK抑制剂泽布替尼联合来那度胺方案治疗不适合接受HDT/SCT治疗R/R DLBCL患者，在2022年ASH及2023年ASCO大会中已经陆续公布了早期及中期分析结果。本次ASH大会中我们公布了该研究的最终分析，RP2D下患者（N=50）中，泽布替尼联合来那度胺的ORR为58%，CR率为42%的结果。值得注意的是，其中Non-GCB型和ABC亚型人群ORR疗效数值似乎较高，分别为61.8%和68.6%，但在亚型间CR率是相似的。研究中安全性耐受，相关事件均可控。
110研究终期分析提示，泽布替尼+来那度胺联合治疗为无法耐受HDT/SCT的R/R DLBCL患者提供了一种高效低毒的Chemo-Free治疗策略，且这种较为便捷的口服用药方案可为患者带来高效且安全的选择。未来我们将进一步对耐药生物标志物和疾病机制进行分析。
专家简历
现任天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科科主任
主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗
主要协会/学会任职：
国家癌症中心淋巴瘤质控专家委员会委员
中国抗癌协会第九届理事会理事
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会常委
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员
天津市抗癌协会肿瘤临床化疗专委会主任委员
天津市整合医学会淋巴瘤专业委员会主任委员
天津市血液病质控中心副主任委员
天津市医师协会血液医师分会副会长
入选天津市第二批卫生健康行业高层次人才（津门医学英才）培养计划、天津医科大学“临床人才培养123攀登计划” 第一层次人选培养计划，2023年天津医科大学优秀研究生导师团队。获中华医学科技奖三等奖1项、中国抗癌协会科普奖1项、天津市科技进步二等奖1项及三等奖3项，主持及参与多项国家自然科学基金课题及省部级科研项目。目前担任《肿瘤药学》副主编、《中华血液学杂志》、 《白血病∙淋巴瘤》、《中国肿瘤临床》、《Hematological Oncology》、 《Blood Research》、《Discover Oncology》等国内外期刊杂志编委, 以第一或通讯作者在Blood、Cancer Research、J Exp Med、JITC、Leukemia、CTM、AJH 、BJH、 Blood Adv 、Int J Cancer 等国际专业杂志以及中华系列杂志、国家级核心期刊发表论著九十余篇。荣获第四届 “国之名医●优秀风范”奖。
天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤科
国家淋巴瘤质控专家委员会青委会委员
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专委会委员
中国老年保健协会肿瘤淋巴瘤专委会委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专委会委员兼秘书
天津市抗癌协会肿瘤临床化疗专委会委员兼秘书
天津市整合医学学会转化医学专委会常委
天津市整合医学学会淋巴瘤专委会委员
天津市整合医学学会病理专委会委员
美国莫非特癌症中心访问学者
1. Zhang H, et al. ASCO 2023. Abstract 7557.
2. Zhang H, et al. ASH 2022. Abstract 1627.
3. Zhang H, et al. ASH 2024. Oral 986
4. Ip A, et al. Adv Ther. 2024;41:1226-1244.
5. Guo Y, et al. J Med Chem. 2019;62:7923-7940.
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