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十邑论坛第271期 | MSS型结肠癌新辅助化疗策略：循证医学证据与临床实践

12月03日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的欧洲肿瘤内科学（ESMO）研究。本期十邑论坛带来利兹大学Jenny Seligmann教授分享的关于MSS型结肠癌新辅助化疗策略。【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院苏丽玉教授进行相关研究解读。

苏丽玉解读

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苏丽玉

主治医师

福建省肿瘤医院腹部内科主治医师

结直肠癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，局部进展期（III期）结直肠癌患者即使接受了根治性手术切除和辅助化疗，仍有相当一部分会发生肿瘤复发和转移。近年来，新辅助治疗，即将部分全身治疗提前至手术前，已成为局部进展期结直肠癌治疗研究的热点。对于MSI-H型结直肠癌，新辅助免疫治疗已显示出显著的疗效优势。然而，对于占比更大的MSS型结直肠癌，新辅助治疗的最佳策略仍需进一步探索。

新辅助化疗的理论依据和潜在优势

目前，III期结肠癌的标准治疗模式是先进行手术切除，再根据术后病理分期决定是否进行辅助化疗。然而，这种模式存在一些不足之处。首先，部分患者可能存在影像学检查无法检测到的微小转移灶，这些微转移灶是导致术后复发的重要原因。其次，肿瘤在完整微环境中具有异质性，这可能影响治疗效果。

新辅助化疗将全身治疗（例如化疗）提前至手术前，旨在早期杀灭微转移灶，降低肿瘤负荷，从而提高手术切除率并可能增强抗肿瘤治疗反应。此外，新辅助化疗还可以使部分患者实现肿瘤降期，为保肛手术创造机会，或降低手术难度和并发症风险。

新辅助化疗的临床研究证据

近年来，多项随机对照研究评估了新辅助化疗在III期结直肠癌中的疗效和安全性。其中，FOxTROT、OPTICAL、NEOCOL和PRODIGE 22是四项重要的III期临床试验，均纳入了MSS型结肠癌患者。这些研究在设计上存在一些细微差异，首先，OPTICAL研究纳入了更多T分期较晚的患者，这可能对研究结果产生一定影响。其次，FOxTROT研究中患者完成新辅助化疗的比例高达90%，而OPTICAL研究则为62%，这可能与两组患者的基线特征和治疗方案的差异有关（图1）。

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图1. FOxTROT、OPTICAL、NEOCOL和PRODIGE 22四项研究基本信息

尽管存在这些差异，但三项研究（FOxTROT、OPTICAL和PRODIGE 22）都明确表明，新辅助化疗在围手术期安全性方面是有保障的，实际上毒性反而有所降低。此外，新辅助化疗组在肿瘤降期方面，无论是原发肿瘤还是淋巴结，均表现出一致的改善，相较于对照组有显著提升。

FOxTROT研究（n=1052）是样本量最大的一项研究，其结果明确显示MSS型患者的3年DFS获益显著，复发风险降低了5%（80.7% VS 75.8%）。该研究中大多数患者接受了FOLFOX方案，术前治疗时长为6个周期。

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图2. FOxTROT研究结果

OPTICAL（n=738）研究的术前治疗方案与FOxTROT研究的6周期新辅助治疗不同，为12个周期的CapeOX方案。该研究中MSS型患者的病理完全缓解率有所提高，但仍然相对有限。最终的DFS结果显示，与FOxTROT研究的结果几乎一致，新辅助化疗使MSS型患者的无病生存率提高了约5%（79.9% VS 74.0%）（图2）。另外也观察到新辅助化疗组的OS获益，但由于随访时间尚短，且缺乏后续治疗数据，因此对于这些研究结果的解读仍需谨慎，需要更长时间的随访观察。

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图2. OPTICAL研究结果

亚组分析和个体化治疗

FOxTROT和OPTICAL研究数据显示，新辅助化疗可使MSS型患者的3年DFS提高5%。尽管5%的改善看似有限，但对MSS型患者而言，这仍然是具有临床意义的渐进性获益。

亚组分析结果提示,T分期较晚的患者，尤其是T4期患者，可能是获益最大的群体。此外，OPTICAL研究还观察到女性患者的获益可能更显著。这些发现有助于我们更好地筛选适合新辅助化疗的患者（图3，4）。

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图3.亚组分析结果

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图4.亚组分析结果

术前治疗的时长是临床实践中经常遇到的问题。FOxTROT试验中术前治疗为6个周期，而OPTICAL研究则为12个周期。数据显示，12个周期的治疗方案 pCR更高，但同时也存在一些弊端（图5）。OPTICAL试验中有相当一部分患者未能完成计划的12个周期化疗，这可能影响了3年DFS。6个周期的短期治疗方案耐受性更好，但病理完全缓解率较低。从实际操作的角度来看，短期治疗更方便，尤其是在需要植入导管的情况下。而12个周期的治疗方案虽然pCR更高，但患者的依从性较差，且症状性进展的发生率更高。未来可以考虑采用更个性化的新辅助治疗策略。例如，初始治疗可以给予6个周期，然后进行临床评估。如果治疗耐受性良好且有反应，可以继续给予更多周期化疗；如果患者耐受性差或没有缓解，则应该直接进行手术，并考虑术后辅助化疗。

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图5. 术前治疗不同时间比较

新辅助化疗实施的挑战和未来方向

新辅助治疗后的辅助治疗策略是一个重要的研究方向。FOxTROT研究正在收集患者的ctDNA数据，以期为辅助治疗决策提供更多信息。NeoCol研究结果显示，对于新辅助治疗后病理反应良好的患者，可以考虑减少或取消辅助化疗。然而，FOxTROT和OPTICAL研究尚未观察到统计学意义上的辅助化疗获益，这可能与研究设计中的一些限制有关。

目前，所有患者都接受基于奥沙利铂的化疗方案。未来，可以探索更多新辅助治疗策略，例如强化治疗、靶向治疗、免疫治疗、个性化化疗方案等。此外，还可以针对特定人群开展研究，例如T4患者和高复发风险的梗阻性患者。

新辅助化疗的实施面临诸多挑战。影像学分期的准确性是其中之一。FOxTROT研究结果显示，术前CT对T分期的准确性尚可，但对N分期的准确性较差。未来需要改进影像学评估方法，并加强影像科医生的培训。

另一个挑战是如何将新辅助化疗整合到患者的治疗路径中。这需要多学科团队的共同努力，包括肿瘤科医生、外科医生、影像科医生等。此外，还需要充分考虑患者的意愿，让患者更多地参与到治疗决策中来。
总之，新辅助化疗为MSS型结肠癌患者带来新的希望。未来，需要更多研究来优化治疗策略，并克服实施过程中的挑战。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

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责任编辑：Kingsley
排版编辑：xiaodong