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2024 ESMO Asia丨Zongertinib在HER2突变型NSCLC患者中的应用：BEAMION LUNG-1分析更新

12月05日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（2024 ESMO Asia）已于当地时间12月6~8日在新加坡盛大召开，期间公布了众多全球及亚太地区肿瘤学领域最新研究进展。其中，日本的Noboru Yamamoto教授团队的Zongertinib在HER2突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的应用：Beamion LUNG-1分析更新的研究以LBA形式在Proffered Paper专场进行展示。【肿瘤资讯】特别整理此次研究的核心汇报内容，以飨读者。

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Noboru Yamamoto

副主任

东京国立癌症中心医院（NCCH）的副主任
他于1991年毕业于广岛大学医学院，自1995年以来一直在NCCH工作。他在NCCH新抗癌药物的早期药物开发（I期试验）中发挥了关键作用，担任实验治疗学主任，并作为主要研究者（PI）参与了临床测序项目（TOP-GEAR）和NCC-oncopanel开发。2019年，他接管了罕见癌症登记项目（Master Key Project）的PI，并在NCCH领导基于基因组的医学。

HER2突变在NSCLC中的发生率为2-4%，且与不良预后和高脑转移率有关^[1,2]。其中大约48%的HER2突变集中在第20号外显子，即酪氨酸激酶域（TKD）的活性位点^[3]。尽管HER2靶向治疗在HER2阳性乳腺癌和胃癌患者中取得了显著的疗效提升，然而在HER2突变的晚期NSCLC患者中，目前的治疗主要参考驱动基因阴性患者的治疗方案。基于此，针对HER2突变的NSCLC患者，迫切需要开发出既高效又耐受性佳的便捷靶向治疗方案，以填补现有治疗手段的不足。

Zongertinib是一款口服HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可选择性共价结合HER2 TKD，同时保留野生型EGFR信号，从而避免相关毒性。此前，在2024 ASCO^[4]、2024 WCLC^[5]等国际学术会议上公布了Zongertinib在HER2突变的晚期NSCLC患者治疗的Beamion LUNG-1研究Ia/Ib期的相关数据。研究结果显示，Zongertinib在HER2突变阳性的晚期NSCLC患者中表现出优秀的疗效数据，且耐受性良好。在此，Noboru Yamamoto教授报告了更新的Ib期队列1结果，包括以前未报告的至事件发生时间数据。

研究设计

Beamion LUNG-1（NCT04886804）是一项评价Zongertinib在HER2突变型NSCLC患者中的安全性和疗效的Ia/Ib期首次人体研究（Ib期）。Ib期招募了HER2突变晚期/转移性NSCLC患者。在队列1中，既往经治的HER2 TKD突变型NSCLC患者最初随机接受Zongertinib 120 mg或240 mg QD治疗，每21天为1周期;在中期分析时选择120 mg剂量。队列1的主要终点是通过设盲中心独立审查的客观缓解（完全或部分缓解的最佳总体缓解; RECIST v1.1）。

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图1. 研究设计

研究结果

纳入研究患者基线特征

截至2024年8月29日，共有75例携带HER2 TKD突变的晚期经治NSCLC患者接受了120 mg剂量的药物治疗（表1）。75例患者的中位年龄为62岁，其中68%为女性，32%为男性。在种族分布上，53%的患者为亚洲人，32%为白人，15%的种族信息缺失。大多数患者（65%）从未吸烟，32%为前吸烟者，3%为当前吸烟者。在突变类型方面，65%的患者具有A775_G776insYVMA突变，11%具有P780_Y781insGSP突变，24%为其他类型的突变。此外，37%的患者有脑转移，63%的患者的ECOG表现状态为1，37%为0。在既往系统抗癌治疗方面，56%的患者接受过一线治疗，16%接受过二线治疗，28%接受过三线或更多治疗。

表1.纳入研究患者基线特征

患者基线.png

肿瘤缓解

在120 mg（n = 75）时，中心审查确认的客观缓解率（ORR）为71%（95% CI，60-80），P<0.0001*；疾病控制率（DCR）为93%（图2）。在数据截止日期时，55%的缓解患者（n = 53）仍在接受治疗。在27例可评价的脑转移患者中，CNS病变的ORR为37%（RANO-BM;中心审查）。

肿瘤控制.png 图2. 患者经Zongertinib（120mg）治疗后的肿瘤缓解情况

6个月无进展生存期（PFS）率

6个月PFS率（KM估计值）为69%（95% CI，57-79）（图3）。

图3. 6个月PFS率

6个月缓解持续时间（DoR）率

6个月DoR率（KM估计值）为73%（95% CI，56-84）（图4）。

图4. 6个月DoR率

安全性与不良事件

96%的患者报告了治疗相关不良反应（TRAE）：（G）1级37%，G2级41%，G3级16%，G4级1%（无G5事件）。最常见的TRAE为腹泻，51%的患者报告; 其中G1为43%，G2为7%，G3为1%（无G4/5事件）。其他TRAE（所有/G ≥3）包括ALT升高（20%/8%）、AST升高（21%/5%）和皮疹（合并术语; 27%/0%）（图5）。无间质性肺病（ILD）病例。大多数TRAE是轻度且可管理的，只有1例患者发生3级腹泻，没有致命的TRAE。4例（5%）患者因AE发生导致剂量减少，仅2例（3%）患者发生导致治疗中止的AE。中位治疗持续时间为8.5个月（范围，1-15）。

安全性.png 图5. Zongertinib 120 mg的安全性与不良事件

研究结论

总而言之，Zongertinib治疗HER2 TKD突变型NSCLC患者具有高ORR，以及令人鼓舞的DoR和PFS，并且在CNS中也有初步活性。在安全性方面，Zongertinib表现出可管理的安全性特征，大多数TRAE为低度。虽然队列1的中位PFS和中位DoR的数据尚不成熟，但Zongertinib已显示出作为二线治疗的重要潜力。2023年，该药物获得美国FDA快速通道资格；2024年，Zongertinib相继获得美国FDA及中国CDE的突破性疗法认定，适用于既往接受过全身治疗、具有HER2突变的晚期不可切除或转移性NSCLC成人患者。为了进一步验证其长期疗效和安全性，未来需要进行更长时间的随访研究以及II期和III期临床试验。

责任编辑：肿瘤资讯-明小丽
排版编辑：肿瘤资讯-明小丽

参考文献

1. Baraibar I, et al. Crit Rev Oncol Hematol 2020;148:102906;
2. Li BT, et al. N Engl J Med 2022;386:241–51;
3. Robichaux JP, et al. Cancer Cell 2019;36:444–57 HER2, human epidermal growth factor receptor 2; NSCLC, non-small cell lung cancer; TKD, tyrosine kinase domain2. Li BT, et al. N Engl J Med 2022;386:241–51;
4. Melissa Johnson,et al.2024 ASCO Poster Bd #: 515a.Abstract TPS8654.
5. G. Ruiter, et al. Primary Phase Ib Analysis of Beamion LUNG-1: Zongertinib (BI 1810631) in Patients with HER2 Mutation-Positive NSCLC. 2024WCLC. PL04.04